Die Veresterung von Peptiden und ihre Bedeutung für die Bestimmung carboxylendständiger Aminosäuren nach der Reduktionsmethode

Abstract

Nr. 4/19561Horrnann. Grabmann. Wunech, Preller 933 ~~ ~ ~~ ~~~~~~~ Benzyl-n-butyl-pyrophosphorsaure: 6.0 g (10 mMol) Silbersalz der T r ibenzylpyrophosphorsiiure werdenunterKiihlungzueinerMischungvon 3 g n -B u t y ljodid und 15 ccm Chloroform zugegeben und das Ganze erst 5-0 Stdn. bei gewohnl. Temperatur geschuttelt und dann 2 Stdn. riickflieDend gekocht. Es wird von den Silbersalzen filtriert, rnit vie1 Chloroform gewaschen, die vereinigten Filtrate mit Kaliumhydrogencarbonat gewaschen, uber Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. zur Troche verdampft und der Ruckstend wiederholt rnit Petrolather ausgewaschen. Das zuriickbleibende sirupijse Tribenzyl-n-butyl-pyrophoaphat (3.7 g entspr. 76% d. Th.) wird zusammen mit 2.3 g Natriumjodid in 30 ccm Aceton gelost und die Losung 20 Nin. riickfiedend gekocht, wobei das Dinatriumsalz (VITIa) doe obigen Dieaters kristallinisch ausfiillt. Ausb. 2 g (73% d. Th.). Zur Fbinigung wird es in wenig Waaser gelost und mit Aceton wieder ausgefiillt. Xaa~,Hl,O,P, (308.1) Ber. P 10.85 Gef. P 10.75 n-Butyl-pyrophosphorsiiure: Die LijBung von 1.6 g des Natriumsalzes VIIIa (4 mMol) in Methanol-Wasser wird nach Z w t z von 4 ccm n %OH in Gegenwart von Palladiumschwarz katalytisch hydriert. Gewohnlich ist die Hydrierung nach wenigen Minuten beendet (Verbrauch an Wasserstoff ca. 100 ccm bei 27'/764 Tom). Das Filtrat wird rnit Essigsiure auf ?)H 7.6 gebracht und mit einer alkohol. Lijsung von 2.4 g Bariumjodid versetzt. Darr sich ausscheidende Bariumsalz (entspr. IXa) wird abzcntrifugiert, erat mit W m r und dann wiederholt mit Aceton ausgewaschen. Ausb. 1.5 g (88% d. Th.). Die Reduktion vercsterter Carboxylgruppen in Peptiden rnit Lithiumborhydrid verliiuft in siimtlichen von uns unterauchten Fallen ohne Nebenreaktionen. Dagegen liil3t sich die Veresbmng selbst, die notwendig iet, um die freien Carboxylpppen einer quantitativen Reduktion zuggnglich zu machen, mit Methanol-SalzsiLure oder Methanol-Acetanhydrid nicht vollkommen einwandfrei durchfuhren. Ein besondera abweichendes Verhalten zeigt das Tripeptid Glycyl-phenylalanyl-serin, das einerseits in betriichtlichem MaBo ein gemischtes Diketopiperazin aus Phenylalanin und Serin abspaltet und anderemeits, insbesondcre bei Behandlung rnit Methanol-Acetmhydrid, unter Acylwanderung am Serinrest Umlagerung zum Esterpptid erfahrt. Mit Diazomethan dagegen IieIlen sich 6mtliche Peptide einwandfrei verestern, wenn vorher ihre freien Aminogruppen durch den DNP-Rest substituiert waren.

ON intramolecular acyl migration reaction in the development of prodrugs and the synthesis of difficult sequence‐containing bioactive peptides

“…This suggests that the highly hydrophobic nature of Fmoc-peptide-resin prevented the base from accessing the Fmoc group, probably forming insoluble microaggregates on the resin. This result is well supported by a report that SCHEME 1 (Route B) Reagents and conditions: (i) 20% piperidine/DMF, 20 min; (ii) FmocVal-OH (2.5 eq), DIPCDI (2.5 eq), HOBt (2.5 eq), DMF, 2 h; (iii), Boc-Ser-OH (2.5 eq), DIPCDI (2.5 eq), HOBt (2.5 eq), DMF, 2 h; (iv) Fmoc-Val-OH (3.0 eq), DIPCDI (3.0 eq), DMAP (0.2 eq), CH 2 undesired aggregation can occur from as early as the fifth residue coupled. 45 Further purification of 7 in preparative scale HPLC was laborious due to the extremely low solubility of the products, the solubility of 7 in H 2 O, MeOH, and DMSO being 0.013, 0.051, and 0.64 mg mL…”

“…[1][2][3] This classical side reaction has recently been revived as a powerful key reaction in the field of modern medicinal chemistry in the development of sophisticated prodrugs. In addition, this reaction was introduced again in peptide chemistry for the synthesis of difficult sequence-containing peptides, which are a major drawback in automated solid-phase peptide synthesis.…”

“…[1][2][3][4][5] ␤-Hydroxyl groups are acylated by the N-O shift under strong acidic conditions through a five-membered ring intermediate ( Figure 1A). However, the resulting O-acyl isopeptides can be readily converted to original N-acyl compounds under neutral or slightly basic conditions in aqueous buffer.…”

The Application of Isoacyl Structural Motifs in Prodrug Design and Peptide Chemistry

“…Intramolecular acyl transfer between hydroxy and amino groups has been investigated since the early 1920s on aminophenol derivatives, serine/threonine, and peptides . The N‐to‐O acyl shift takes place under strongly acidic conditions at which the carbonyl group is protonated, which promotes the formation of a five‐membered cyclic intermediate that is eventually converted into an ester product (Scheme ).…”

Application of the O-N Intramolecular Acyl Migration Reaction in Medicinal Chemistry

“…This migration is specially known as a side reaction of Ser-or Thr-containing peptides [5][6][7][8][9]. -Hydroxyl groups are acylated in -hydroxy--amino acids by the N-O shift under strong acidic conditions through a five-membered ring intermediate, [10][11][12][13][14][15][16][17][18].…”