Differences in Plasma MMPs and TIMPs Protein Expression and Chemotherapy Response in Patients with Tobacco- or Wood-Smoke-Induced Lung Cancer

Abstract

Background: One of the risk factors associated with lung cancer in never-smoker patients is wood smoke exposure (WS). However, information about its clinical and molecular characteristics remains scant. Objective: This was to analyze - in plasma from patients with tobacco- or wood-smoke-induced lung cancer - whether the enzymatic activity and concentration of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs) differ, and to determine whether there was a correlation between these indicators of the metastatic potential and the first-line chemotherapy response. Methods: Patients were classified according to lung cancer associated with: the smoking of tobacco (T), WS and where no association with a known risk factor (N) could be established. The gelatinase activity of plasma MMP was analyzed by radiolabeled substrate degradation and zymography assay. Protein expression of MMPs and TIMPs was evaluated by Western blot densitometry analysis. Results: The 26.9% WS patients had a better response to therapy in comparison with the T group (OR = 4.9, 95% CI = 1.25-20.15; p = 0.019). The lowest gelatinase activity was observed in WS subjects, in comparison with T and N subjects (96.7 ± 15.9, 182.9 ± 31.5 and 163.3 ± 22.7 µg of degraded gelatin/mg of incubated plasma protein, respectively; p < 0.025); this enzymatic activity corresponded to MMP-2. The highest MMP-2, MMP-9, MT1-MMP and TIMP-1 plasma levels were observed in T subjects. Conclusion: Tobacco and wood smoke have different effects on MMP and TIMP synthesis and gelatinase activity, directly influencing lung cancer metastatic potential and chemotherapy response.

The distribution of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in the brain vascular bed exposed to chronic tobacco smoke

“…Экспрессия обоих ферментов в крупных артериях мягкой оболочки мозга наблюдается почти в 2 раза чаще, чем в мелких пиальных ветвях и внутримозговых артериях, в которых фибриллярный компонент представлен весьма скудно [12,13]. У животных контрольной группы количество сосудов соответствующего типа, маркированных ММП-2 и его тканевым ингибитором ТИМП-2, отличалось незначительно, что При чрезмерной экспрессии ММП отмечается разрушение всех основных компонентов соединительнотканного матрикса -коллагена, фибронектина, ламинина [3,4]. Расщепление ламинина при активации ММП-2 снижает жизнеспособность контактирующих с ним клеток, а диссоциация белка ZO-1 посредством ММП-9 вызывает увеличение проницаемости эндотелия, подавление продукции АТФ и деструкцию базальной мембраны микрососудов [14,15].…”

“…Многие хронические заболевания сопровождаются увеличением экспрессии специфических ферментов межклеточного матрикса [1,2,4,6]. Агрессивные поллютанты табачного дыма (бензопирен, пероксинитрит, акролеин, цианиды, пероксиды и др.)…”

“…Проведенные в настоящем исследовании подсчеты показали, что в 1-й группе среди позитивных по ММП-2 сосудов в наибольшей степени возрастает доля пиальных ветвей I и II порядка, тогда как доля таких же ветвей, но содержащих ТИМП-2, наоборот, сокращается, нарушая таким образом физиологический баланс между этими двумя ферментами. При изменении эквимолярного соотношения ММП и ТИМП в тканях развиваются фиброз, эластоз и другие нарушения внеклеточного матрикса [4,9]. В мелких пиальных ветвях отмеченные различия выражены в меньшей степени, но вновь возрастают во вну-тримозговых артериях и капиллярах, что может быть связано с нарушением функций этих сосудов [14,15].…”

“…Все ММП обладают относительной субстратной специфичностью. Представители подсемейства ММП-2 и ММП-9 отвечают за деградацию компонентов соединительнотканного матрикса сосудистой стенки (коллаген IV, V типов, эластин, фибронектин, ламинин) [3,4]. Большинство ММП относятся к индуцируемым ферментам, которые в обычных условиях содержатся в тканях в незначительных количествах.…”

“…ММП модулируют деградацию компонентов внеклеточного матрикса, связываясь со специфическими рецепторами, экспрессия которых усиливается при увеличении концентрации в тканях ряда провоспалительных цитокинов, нейропептидов, интегринов, факторов роста и т.д. [3][4][5][6].…”