Direkte elektrophile N‐Trifluormethylierung von Azolen mit einem hypervalenten Iodreagens

Abstract

Die Bedeutung fluorierter Moleküle in der Chemie hat in den letzten Jahren rasch zugenommen. Der Anteil an aktiven Inhaltsstoffen mit mindestens einem Fluoratom liegt bei 30-40 % bei neu zugelassenen Pflanzenschutzmitteln und bei fast 20 % bei Medikamenten. Darüber hinaus bestand die Hälfte der zehn meistverkauften rezeptpflichtigen Arzneimittel des Jahres 2005 aus fluorierten Molekülen. [1] Eine ausgedehnte Datenbanksuche hat allerdings gezeigt, dass weniger als zehn N-trifluormethylierte Verbindungen beim Menschen als biologisch aktiv getestet wurden, [2] und das CCDC dokumentiert nur 54 kristallographisch charakterisierte NCF 3 -Derivate, [3] von denen die meisten perfluorierte Alkylamine sind. Angesichts der stark elektronenziehenden Natur einer Trifluormethylgruppe erwartet man, dass Trifluormethylamine viel weniger basisch und weniger nukleophil sind als die entsprechenden Methylamine. [4] Demzufolge sollten sie sich auch in ihren physikalischen, chemischen und/oder biologischen Eigenschaften erheblich unterscheiden.In einer einmaligen medizinalchemischen Arbeit ersetzten Asahina et al. [5] in Norfloxacin und Ciprofloxacin, zwei wichtigen chemotherapeutischen antibakteriellen Mitteln, formal den Alkylsubstituenten auf dem 4-Chinolonstickstoffatom durch eine CF 3 -Gruppe und zeigten damit, dass in diesem Fall die Trifluormethylgruppe einen ähnlichen Effekt auf die antibakteriellen Eigenschaften ausübt wie eine einfache Methylgruppe. Der CF 3 -Substituent wurde durch oxidative Desulfurierung/Fluorierung eines entsprechenden Dithiocarbamats eingeführt (Schema 1).Diese Methode wurde erstmals von Hiyama et al. beschrieben [6] und nutzt zweckmäßig milde Fluoridquellen wie TBAH 2 F 3 (TBA = Tetrabutylammonium), es kçnnen aber auch aggressivere Reagentien wie HF/Pyridin erforderlich sein. Man kann allerdings mit Bestimmtheit sagen, dass N-trifluormethylierte Verbindungen immer noch eher selten und kaum untersucht sind. 2007 berichteten Umemoto und Mitarbeiter über die direkte Trifluormethylierung von Aminen, Anilinen und Pyridinen. [7] Dieser Bericht ist bisher der einzige über eine direkte Trifluormethylierung von Stickstoffzentren. Die elektrophile CF 3 -Quelle, die in dieser Reaktion eingesetzt wurde, ist allerdings ein instabiles und sehr reaktives O-(Trifluormethyl)dibenzofuranium-Salz mit inhärenten Mängeln.Wir haben kürzlich über die Entdeckung einer Ritter-Reaktion berichtet, bei der N-trifluormethylierte Imine durch säurekatalysierte elektrophile Trifluormethylierung von Nitrilen in Gegenwart von Azolen, wie Benzotriazol (1), Indazol oder Pyrazol, gebildet werden. [8] Wie in Schema 2 gezeigt, wird die Trifluormethylgruppe von einem hypervalenten Iodreagens (2) unter einfach zu handhabenden Reaktionsbedingungen übertragen. Es wurde bereits früher gezeigt, dass Verbindungen wie 2 für die elektrophile Trifluormethylierung einer Vielzahl von Substraten [9] die erste Wahl sind und daher auch zunehmend von mehreren Arbeitsgruppen eingesetzt werden. [10] Die Beobachtung von N-Trifluormethylbenzotriazol (4 a) [11...

Structural Reevaluation of the Electrophilic Hypervalent Iodine Reagent for Trifluoromethylthiolation Supported by the Crystalline Sponge Method for X‐ray Analysis

“…As shown in Scheme 1, the single crystal X-ray analysis of compound 5 revealed that the thiocyanate-group was S-bound to the oxygen atom of 2 rather than to the iodine. [11,12] Intrigued by this result, we conducted a brief comparison of the 1 H NMR spectra of the benziodoxoles and 2-iodobenzyl alcohol-derivatives that are shown in Figure 2. We found that the two compound classes (closed benziodoxole vs. open benzyl alcohol) generally display different characteristic signals in the aromatic region.…”

Recent Advances in Trifluoromethylation Reactions with Electrophilic Trifluoromethylating Reagents

“…Heterocycles with electron-donating groups afford higher yields of N-trifluoromethylated products. [85] This can be explained by the fact that electron-poor groups lead to slower reactions allowing formation of side products. Indazoles are preferentially trifluoromethylated at the N-2 position.…”

Einführung von Fluor und fluorhaltigen funktionellen Gruppen

“…Diese Funktionalisierungs-/Fluorierungssequenz wurde auch für N-Perfluoralkyldithiocarbamate [493] und N-Heteroaryldithiocarbamate beschrieben (Schema 126). [489] Des Weiteren gehen primäre Phosphane mit dem Togni-Reagens II eine P-Trifluormethylierung ein. [459] Das von Umemoto beschriebene, thermisch instabile Reagens 6.1 ist das gleiche wie für die O-Trifluormethylierung von Phenolen.…”

“…B. Aniline, Pyridin und Azole, gelingen die Trifluormethylierung und die Isolierung der Produkte. [459,489] Zu den wichtigsten Synthesemethoden für Trifluormethylamine gehçren die nucleophile Fluorierung von Thiocar-bonyl-funktionalisierten Aminen und die N-Trifluormethylierung von Aminen. Die Amine werden zunächst als Thiuramidsulfide (Schema 124) [107c] ), [107c, 490] N-Alkyldithiocarbamate (Schema 125) [491] oder Formamide [458,492] derivatisiert und danach nucleophil fluoriert.…”

“…[ [495] Die gleiche Arbeitsgruppe berichtete später über die direkte N-Trifluormethylierung von Azolen mit 13-66 % Ausbeute. [489] Des Weiteren gehen primäre Phosphane mit dem Togni-Reagens II eine P-Trifluormethylierung ein. [496] Schema 121.…”