DNA-directed alkylating ligands as potential antitumor agents: sequence specificity of alkylation by intercalating aniline mustards

Abstract

The sequence preferences for alkylation of a series of novel parasubstituted aniline mustards linked to the DNA-intercalating chromophore 9-aminoacridine by an alkyl chain of variable length were studied by using procedures analogous to Maxam-Gilbert reactions. The compounds alkylate DNA at both guanine and adenine sites. For mustards linked to the acridine by a short alkyl chain through a para O- or S-link group, 5'-GT sequences are the most preferred sites at which N7-guanine alkylation occurs. For analogues with longer chain lengths, the preference of 5'-GT sequences diminishes in favor of N7-adenine alkylation at the complementary 5'-AC sequence. Magnesium ions are shown to selectively inhibit alkylation at the N7 of adenine (in the major groove) by these compounds but not the alkylation at the N3 of adenine (in the minor groove) by the antitumor antibiotic CC-1065. Effects of chromophore variation were also studied by using aniline mustards linked to quinazoline and sterically hindered tert-butyl-9-aminoacridine chromophores. The results demonstrate that in this series of DNA-directed mustards the noncovalent interactions of the carrier chromophores with DNA significantly modify the sequence selectivity of alkylation by the mustard. Relationships between the DNA alkylation patterns of these compounds and their biological activities are discussed.

Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução

“…Agentes ciclo-celular específicos 2. Agentes ciclo-celular não específicos (CCS, "Cell Cycle-Specific") (CCNS, "Cell Cycle-NonSpecific") [25][26] e outros estudos de planejamento racional 27,28 que evidenciam a correlação entre a distância intramolecular dos centros eletrofílicos destes agentes alquilantes e a distância dos centros nucleofílicos nucleotídicos nitrogenados. Con tudo, apesar desta correlação estrutural, a presença de outros grupos nucleofílicos como os grupos amino, sulfidrila, hidroxila em outras moléculas biológicas, também alquiláveis, explica os efeitos tóxicos destes agentes.…”

Compostos organofosforados pentavalentes: histórico, métodos sintéticos de preparação e aplicações como inseticidas e agentes antitumorais

“…Os agentes alquilantes são largamente empregados como quimioterápicos para o combate ao câncer 101 . São compostos reativos que agem no DNA, RNA e em certas enzimas 102 . Seus usos originais foram observados durante a I Guerra Mundial, onde indivíduos eram asfixiados com o gás mostarda, bis (2-cloroetil) sulfeto (41) (Figura 16) e como conseqüência tinham a medula óssea e o tecido linfócito danificado 8,103 .…”

“…A ciclofosfamida (44), ou 2-[bis(2-cloroetil)amino]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinana (Figura 18) é outro composto organofosforado largamente usado como agente antineoplásico 8,102,108 que foi sintetizado acreditando-se que poderia ser inativo no corpo até que a estrutura de seus anéis fosse quebrada por uma enzima mais comum em célu-las cancerígenas que em células normais. Assim, pensou-se que a ciclofosfamida poderia ser inerte até que dentro da célula cancerígena poderia ser convertida para o derivado ativo (45), então danificando a célula cancerígena com maior seletividade.…”

“…Desde sua descoberta, em 1958, tem se tornado o quimioterápico mais amplamente usado na classe dos agentes alquilantes 8,102 . Sua síntese é baseada, principalmente, na via de condensação de derivados aminoálcoois a partir de fosforoamidodicloridato 43a 109,110 efeturam a síntese enantiosseletiva da S-(-) da ciclofosfamida (Esquema 22).…”

Investigação eletroquímica e calorimétrica da interação de novos agentes antitumorais biscatiônicos com DNA

“…Isto explica a maior parte dos efeitos colaterais da quimioterapia: náuseas, perda de cabelo e suscetibilidade maior às infecções, [9][10][11] todavia, o corpo recupera-se destes inconvenientes após o tratamento e o uso clínico desses fármacos exige que os benefícios sejam confrontados com a toxicidade, na procura de um índice terapêutico favorável. 19 todos com alta potencialidade como agentes antineoplásicos. Pode-se notar que nestes casos ocorre o efeito sinérgico da parte alquilante (N-CH 2 -CH 2 Cl) com a outra parte adicionada: no primeiro caso (Figura 1Sa) os grupos amino da parte espermidínica estão protonados e geram interações eletrostáticas com o DNA; no segundo caso (Figura 1Sb) os anéis heteroaromáticos devem adentrar na fenda do DNA por intercalação, gerando interações lipofílicas secundárias, que acentuam a atividade farmacológica potencial.…”