Efeitos antitumorais da associação de terapias anti-inflamatória e antiangiogênica sobre a progressão do câncer em camundongos transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP)

Abstract

Resumo A inflamação crônica tem sido relacionada à etiologia do câncer e drogas anti-inflamatórias, como o celecoxibe, têm sido testadas clinicamente como agentes quimioterápicos. A angiogênese também está estimulada no câncer, levando à formação de novos vasos sanguíneos para suprir as demandas metabólicas do tumor. Agentes antiangiogênicos, como o nintedanibe representam alternativas terapêuticas para retardar o avanço de tumores, inclusive na próstata. O objetivo foi avaliar a progressão do câncer, a distribuição do receptor androgênico (AR) e a densidade de microvasos positivos para o marcador CD31 na próstata ventral de camundongos TRAMP frente às terapias anti-inflamatória e/ou antiangiogênica. Camundongos TRAMP machos (12 semanas de idade) foram divididos nos grupos experimentais (n=6): A) Controle (TRCON): recebeu os veículos utilizados para diluição das drogas; B) Celecoxibe (TRCEL): tratado com celecoxibe (15 mg/kg), duas vezes ao dia; C) Nintedanibe (TRNTB): recebeu doses diárias de nintedanibe (10 mg/kg); e D) Nintedanibe + Celecoxibe (TRNTCEL): tratado com a combinação das drogas. Após 6 semanas de tratamento por via oral, amostras da próstata ventral foram coletadas para análise morfológica e imunohistoquímica. Os resultados demonstraram que o nintedanibe reduziu significativamente a incidência de focos de adenocarcinoma bem diferenciado (CP) em relação ao grupo controle, quando administrado isoladamente ou em associação com o celecoxibe. A terapia combinada também resultou em decréscimo significante de lesões do tipo neoplasia intraepitelial de alto grau (HGNIP). Tais efeitos observados nos grupos TRNTB e TRNTCEL associaram-se a uma menor distribuição do AR no epitélio prostático, sendo que, neste último grupo, houve também significativa redução na densidade de microvasos. Assim, concluiu-se que o nintedanibe é um agente antitumoral eficaz contra a progressão do câncer de próstata no modelo TRAMP. Além disso, sua associação com o celecoxibe demonstrou os benefícios da combinação de abordagens terapêuticas anti-inflamatórias e antiangiogênicas na interrupção ou atraso da tumorigênese prostática.