Effect of Genes Slco1b1 and Mdr1 Polymorphism on Atorvastatin Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients With Primary Hypercholesterolemia: Results of Pilot Pharmacogenetics Study

Abstract

Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первич-ной гиперхолестеринемией. Результаты пилотного фармакогенетического исследования А.В. Семенов, Д.А. Сычев, В.Г. Кукес Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Цель. Оценить влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с пер-вичной гиперхолестеринемией. Материал и методы. В исследовании принял участие 21 пациент (9 мужчин и 14 женщин; средний возраст 57 лет; все -европеоидной расы) с первичной гиперхолестеринемией (по критериям NCEP) с концентрацией общего холестерина крови более 5,9 ммоль/л после 4-недель-ной гиполипидемической диеты. Для оценки фармакокинетики в первый день лечения пациентам назначался аторвастатин в дозе 80 мг с забором проб крови до (0) и после приема препарата. Проведен скрининг на наличие полиморфизма генов MDR1 и SLCO1B1 с помощью полимеразной цепной реакции. Результаты. Выявлена меньшая эффективность лечения у носителей генотипа SLCO1B1 .с521СС по сравнению с другими генотипами, тог-да как полиморфизм гена MDR1 существенно не влиял на эффективность лечения. Не было выявлено связи между генотипом и частотой раз-вития нежелательных лекарственных реакций. Заключение. Носительство полиморфных аллелей генов, кодирующих белки-транспортеры лекарственных средств ( в первую очередь ОАТР-С) может существенно изменять фармакокинетические параметры (AUC) аторвастатина и индивидуальный ответ на лечение. Ключевые слова: полиморфизм генов белков-транспортеров, аторвастатин, фармакогенетика, гиперхолестеринемия. Aim. To study effects of genes SLCO1B1 and MDR1 polymorphism on atorvastatin pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with primary hypercholesterolemia. Material and methods. 21 patients (9 men and 14 women; 57 y.o. in average, all were Caucasians) with primary hypercholesterolemia (NCEP criteria) were involved in the study. All patients had total cholesterol plasma level >5.9 mmol/l after 4-week course of lipid-lowering diet. Atorvastatin (80 mg once daily in the first treatment day) was given to patients for pharmacokinetics estimation. Blood samples for analysis were taken before and after drug administration. Genes SLCO1B1 and MDR1 polymorphism screening was made by polymerase chain reaction. Results. Treatment efficacy in patients with SLCO1B1.с521СС genotype was less than this in patients with other genotypes. Genes MDR1 polymorphism have no influence on treatment efficacy. There is no correlation between genotype and drug adverse effects rate. Conclusion. Polymorphism of genes responsible for protein-transporters (first of all ОАТР-С) can significantly determine drug pharmacokinetic and individual response on atorvastatin therapy.

Relationship between genetic polymorphism of drug transporters and the efficacy of Rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin in patients with hyperlipidemia

“…The results show that individuals with variant C allele had lesser improvement in TC and LDL-C levels compared to TT homozygotes. A study investigating the pharmacodynamics and pharmacokinetics of atorvastatin in 21 Russians found a significant association between SLCO1B1 polymorphism (CC genotype) and a magnitude of LDL reduction [ 27 ].…”

“…Literature describes a large number of gene polymorphisms that can be considered as potential pharmacogenetic biomarkers of statin-related adverse effects [ 24 ]. In practical healthcare, however, pharmacogenetic testing is used to detect just one - the SLCO1B1 C521T polymorphism, as there is evidence that the carriage of the C521CC allelic variant poses a significant risk of unwanted response from the muscular system [ 27 ]. Studies investigating the dependence between the SLCO1B1 C521T polymorphism and the pharmacological response to statins provide ambiguous results.…”

“…Studies investigating the dependence between the SLCO1B1 C521T polymorphism and the pharmacological response to statins provide ambiguous results. Some authors report detecting the worst response among patients with the CC genotype [ 26 , 27 , 29 ]. Meantime, other researchers do not indicate such a connection but report an increased lipid-lowering effect of statins in TT genotype carriers [ 20 , 28 ].…”