Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18

Abstract

BackgroundPalbociclib is an oral small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases 4 and 6. In the randomized, open-label, phase II PALOMA-1/TRIO-18 trial, palbociclib in combination with letrozole improved progression-free survival (PFS) compared with letrozole alone as first-line treatment of estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative, advanced breast cancer (20.2 months versus 10.2 months; hazard ratio (HR) = 0.488, 95 % confidence interval (CI) 0.319–0.748; one-sided p = 0.0004). Grade 3–4 neutropenia was the most common adverse event (AE) in the palbociclib + letrozole arm. We now present efficacy and safety analyses based on several specific patient and tumor characteristics, and present in detail the clinical patterns of neutropenia observed in the palbociclib + letrozole arm of the overall safety population.MethodsPostmenopausal women (n = 165) with ER+, HER2-negative, advanced breast cancer who had not received any systemic treatment for their advanced disease were randomized 1:1 to receive either palbociclib in combination with letrozole or letrozole alone. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal, or death. The primary endpoint was PFS. We now analyze the difference in PFS for the treatment populations by subgroups, including age, histological type, history of prior neoadjuvant/adjuvant systemic treatment, and sites of distant metastasis, using the Kaplan-Meier method. HR and 95 % CI are derived from a Cox proportional hazards regression model.ResultsA clinically meaningful improvement in median PFS and clinical benefit response (CBR) rate was seen with palbociclib + letrozole in every subgroup evaluated. Grade 3–4 neutropenia was the most common AE with palbociclib + letrozole in all subgroups. Analysis of the frequency of neutropenia by grade during the first six cycles of treatment showed that there was a downward trend in Grade 3–4 neutropenia over time. Among those who experienced Grade 3–4 neutropenia, 71.7 % had no overlapping infections of any grade and none had overlapping Grade 3–4 infections.ConclusionThe magnitude of clinical benefit seen with the addition of palbociclib to letrozole in improving both median PFS and CBR rate is consistent in nearly all subgroups analyzed, and consistent with that seen in the overall study population. The safety profile of the combination treatment in all subgroups was also comparable to that in the overall safety population of the study.Electronic supplementary materialThe online version of this article (doi:10.1186/s13058-016-0721-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Palbociclib in Combination With Hormone Therapy for Luminal Her2-Negative Metastatic Breast Cancer: New Highly Effective Strategy of Drug Treatment

“…В открытое рандомизированное исследование II фазы PALOMA-1 / TRIO-18 [33] были включены 165 больных ЭР+HER2-мРМЖ в менопаузе, кото-рые ранее не получали никаких видов лечения по по-воду метастатической формы болезни. Больные были …”

“…Подгрупповой анализ показал, что выигрыш от до-бавления палбоциклиба к летрозолу регистрировался во всех подгруппах пациенток, независимо от возраста (моложе или старше 65 лет), статуса по шкале ECOG -(0 или 1 балла), локализации метастазов (висцераль-ные или только в костях), предшествующей химио-терапии (да / нет) или ГТ (да / нет), а также от времени, от окончания адъювантного лечения до прогрессиро-вания болезни [33,34].…”

Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, Palbociclib – A New Drug for the Treatment of Metastatic Breast Cancer

“…Анализ групп не выявил каких-либо характеристик заболевания, влияющих на вероятность эффекта от до-бавления палбоциклиба к летрозолу: сходные тенденции наблюдались в группах пациенток незави-симо от возраста (моложе или старше 65 лет), статуса по шкале ECOG (0 или 1), локализации метастазов (висцеральные или только в костях), предшествующей ХТ (да / нет) или ГТ (да / нет), наличия или отсутствия коэкспрессии ER и PR, а также временного интервала между окончанием адъювантного лечения и прогрес-сированием заболевания [21][22][23][24]. Таким образом, про-веденное исследование показало, что комбинация пал-боциклиба с летрозолом в 1-й линии терапии женщин с ER-положительным HER2-отрицательным распро-страненным РМЖ, находящихся в менопаузе, досто-верно увеличивает ВБП, частоту и продолжительность ОО, а также частоту клинического эффекта.…”

“…Добавле-ние палбоциклиба к летрозолу в 1-й линии терапии ER-положительного HER2-отрицательного распро-страненного РМЖ привело к 2-кратному увеличению ВБП: во всей когорте пациенток медиана ВБП соста-вила 20,2 мес и 10,2 мес для комбинации палбоцикли-ба с летрозолом и одного летрозола соответственно (р = 0,0004). Клинический эффект не зависел от экс-прессии биомаркеров и реализовывался как в 1-й группе, набранной только по результатам стандартно-го иммуногистохимического исследования, так и во 2-й, набранной по результатам анализа потенци-альных предиктивных биомаркеров.Анализ групп не выявил каких-либо характеристик заболевания, влияющих на вероятность эффекта от до-бавления палбоциклиба к летрозолу: сходные тенденции наблюдались в группах пациенток незави-симо от возраста (моложе или старше 65 лет), статуса по шкале ECOG (0 или 1), локализации метастазов (висцеральные или только в костях), предшествующей ХТ (да / нет) или ГТ (да / нет), наличия или отсутствия коэкспрессии ER и PR, а также временного интервала между окончанием адъювантного лечения и прогрес-сированием заболевания [21][22][23][24]. Таким образом, про-веденное исследование показало, что комбинация пал-боциклиба с летрозолом в 1-й линии терапии женщин с ER-положительным HER2-отрицательным распро-страненным РМЖ, находящихся в менопаузе, досто-верно увеличивает ВБП, частоту и продолжительность ОО, а также частоту клинического эффекта.…”

Evolution of systemic treatment for hormone-sensitive breast cancer: from sequential use of single agents to the upfront administration of drug combinations

“…Данная субстанция показа-ла заметный противоопухолевый эффект в опытах на культурах клеток и в исследованиях на животных. Примечательно, что в экспериментах с клетками РМЖ палбоциклиб демонстрировал предпочтительную ак-тивность по отношению к карциномам люминального типа (ER+ / HER-2-); по-видимому, это связано с тем, что в люминальных опухолях молочной железы, как правило, сохраняется присутствие белка RB1, и, следовательно, применение ингибитора CDK4 / 6 позволяет задействовать этот белок для остановки деления опухолевых клеток [28].…”