Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial

Kwo, Paul Y.; Lawitz, Eric; McCone, Jonathan; Schiff, Eugene R.; Vierling, John M.; Pound, David; Davis, Mitchell; Galati, Joseph; Gordon, Stuart C.; Ravendhran, Natarajan; Rossaro, Lorenzo; Anderson, Frank H.; Jacobson, Ira M.; Rubin, Raymond A.; Koury, Kenneth; Pedicone, Lisa D.; Brass, Clifford A.; Chaudhri, Eirum; Albrecht, Janice K.

doi:10.1016/s0140-6736(10)60934-8

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“…In contrast, a Phase 2 study of boceprevir previously suggested that lowering HCV RNA levels with a 4-week peginterferon/ribavirin pretreatment may reduce the emergence of protease-resistant variants, decrease viral breakthrough rates during treatment, and increase SVR rates. 24 Regarding previous peginterferon/ribavirin response, on-treatment virologic failure and the emergence of resistant variants were more frequent in prior null responders than in prior partial responders and prior relapsers. This is not surprising given that, by definition, prior null responders failed to achieve a !2 log 10 reduction in HCV RNA by week 12 of previous peginterferon/ribavirin treatment, and therefore two components of the telaprevir triple therapy regimen would not have been fully functional in these patients.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

“…HCV RNA ''<25 IU/mL, target not detected'' is also described as undetectable HCV RNA in the study. HCV RNA levels were measured at the following study visits: screening, baseline, day 3, weeks 1, 2, 4, 5,6,8,10,12,14,16,20,24, and 36, end of treatment (week 48 or time of early discontinuation), and at follow-up visits 4, 12, and 24 weeks after the end of treatment. HCV RNA levels were also assessed at week 72 for all patients, including those who discontinued early.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

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Characterization of telaprevir treatment outcomes and resistance in patients with prior treatment failure: Results from the REALIZE trial

et al. 2012

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In the Phase 3 REALIZE study, 662 genotype 1 hepatitis C virus (HCV)-infected patients with prior peginterferon/ribavirin treatment failure (including relapsers, partial, and null responders) were randomized to 12 weeks of telaprevir given immediately (T12/PR48) or following 4 weeks of peginterferon/ribavirin (lead-in T12/PR48), or 12 weeks of placebo (PR48), combined with a total of 48 weeks of peginterferon alfa-2a/ribavirin. Sustained virologic response (SVR) rates were 64% (T12/PR48), 66% (lead-in T12/PR48), and 17% (PR48). This analysis aimed to characterize treatment outcomes and viral variants emerging in telaprevir-treated patients not achieving SVR. HCV NS3Á4A population sequencing was performed at baseline, during treatment, and follow-up. Telaprevir-resistant variants were classified into lower-level (3-to 25-fold 50% inhibitory concentration [IC 50 ] increase: V36A/M, T54A/S, R155I/K/M/T, and A156S) and higher-level (>25-fold IC 50 increase: V36M1R155K and A156T/V) resistance. Resistant variants were uncommon at baseline. Overall, 18% (52%, 19%, and 1% of prior null and partial responders and relapsers, respectively) of telaprevir-treated patients had on-treatment virologic failure, with no significant difference with or without a lead-in. Virologic failure during the telaprevir-treatment phase was predominantly associated with higher-level resistance; virologic failure during the peginterferon/ribavirin-treatment phase was associated with higher-or lower-level, or wildtype variants, depending on genotype. Relapse occurred in 9% of patients completing assigned treatment and was generally associated with lower-level resistant variants or wildtype. Resistant variants were no longer detectable by study end (median follow-up of 11 months) in 58% of non-SVR patients. Conclusion: In REALIZE, variants emerging in non-SVR, telaprevir-treated patients were similar irrespective of the use of a lead-in and were consistent with those previously reported. In most patients, resistant variants became undetectable over time. (HEPATOLOGY 2012;56:2106-2115

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Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Characterization of telaprevir treatment outcomes and resistance in patients with prior treatment failure: Results from the REALIZE trial

et al. 2012

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“…En effet, les nouvelles drogues ont une activité pangénotypique, il n'y a pas de résistance génotypique croisée entre les différentes classes d'antiviraux directs, et d'autres types de traitement sont en cours de développement. Ces autres antiviraux, tels que les inhibiteurs de la cyclophiline, les inhibiteurs d'entrée du virus dans les cellules, les ARN anti-sens, ainsi que la vaccinothérapie, permettront, dans les situations les plus difficiles, de dépasser un génotype 1), avec une réduction de 48 à 24 semaines de la durée du traitement chez la moitié des patients (ceux qui ont une réponse virologique rapide définie par l'absence de détection du virus après 4 semaines de traitement) [15][16][17][18][19][20]. La limite principale de ces traitements est celle des effets secondaires, en plus de ceux liés au traitement classique : effets cutanés (télaprévir) avec des rashs sévères dans 5 à 10 % des cas [21], et une anémie (télaprévir ou bocéprévir) [22].…”

Section: Revuesunclassified

Virus de l’hépatite C

Pol

2013

Med Sci (Paris)

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> Le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) a singulièrement progressé ces deux dernières décennies. Depuis 15 ans environ, la combinaison de l'interféron  pégylé et de la ribavirine permet d'obtenir un taux de réponse virologique prolongée, assimilable à une guérison, chez 45 % des patients infectés par un génotype 1, 65 % de ceux infectés par un génotype 4, 70 % de ceux infectés par un génotype 3 et environ 85 % de ceux infectés par un génotype 2. Une meilleure compréhension du cycle réplicatif du VHC a permis le développement d'antiviraux directs spécifiques du virus ciblant les protéines virales (la protéase NS [non structural] 3/4A, la polymérase NS5B avec des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques, la protéine multifonctionnelle NS5A du complexe de replication). De nombreux résultats ont montré que des combinaisons d'inhibiteurs de première génération, notamment les inhibiteurs de protéases, en association avec l'interféron pégylé et la ribavirine, avaient une efficacité antivirale élevée (75 % de guérison des patients infectés par un VHC de génotype 1) avec une tolérance difficile. Cette première étape majeure a été rapidement suivie de l'utilisation d'une combinaison des antiviraux directs de deuxième génération avec l'interféron pégylé et la ribavirine, permettant d'augmenter sensiblement les taux de guérison (de 75 à 90 %) avec une réduction des durées de traitement et du nombre de comprimés administrés. La prochaine étape sera la combinaison des antiviraux directs, qui deviendra le standard de traitement en 2015. La plupart des études ont inclus des patients « faciles à traiter », en petit nombre, avec des résultats d'efficacité et de tolérance remarquables. Cependant, les résultats obtenus avec les « populations difficiles à traiter » (sujets en échec de traitements antérieurs, notamment par les inhibiteurs de protéases, sujets cirrhotiques, sujets transplantés hépatiques ou rénaux, et sujets infectés par le VIH [virus de l'immunodéficience humaine]) restent à confirmer et sont impatiemment attendus. < . La véritable révolution thérapeutique à laquelle on assiste aujourd'hui est probablement unique, à plus d'un titre. L'infection par le VHC est la seule infection chronique dont on guérit. La rapidité de développement de nouveaux traitements, constamment plus efficaces et mieux tolérés, est sans doute sans comparaison dans l'histoire pharmaceutique. Les capacités de remodelage et de régé-nération hépatiques, permettent potentiellement, avec la guérison virale, la réparation des lésions, notamment de fibrose, générées lors de l'infection. S'ouvrent ainsi de nouveaux défis pour un dépistage plus large, un accès facilité aux traitements les plus efficaces, et une réflexion sociétale sur le rapport coût/efficacité des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Sur cette thématique clinique et de recherche, la France a été et reste dans le trio de tête depuis ces deux dernières décennies. Cette revue résume cette courte histoire exemplaire et récente. Épidémiolog...

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“…boceprevir Phase 1 and phase 2 trials established the efficacy and optimal dosing of boceprevir in combination with pegIFN and ribavirin for both treatment-naive and treatment-experienced patients (13,14). Interestingly, the use of a four-week lead-in phase with SOC before initiating boceprevir achieved greater response rates in treatmentnaive patients in the Serine Protease Inhibitor Therapy 1 (SPRINT-1) trial (14). The lead-in phase theoretically decreases rates of resistance by initiating the protease inhibitor at lower viral loads.…”

Section: Efficacymentioning

confidence: 99%

Review of Boceprevir and Telaprevir for the Treatment of Chronic Hepatitis C

Wilby

Partovi

Ford

et al. 2012

Canadian Journal of Gastroenterology

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OBJECTIVE: To summarize and evaluate the published literature pertaining to boceprevir and telaprevir, and to provide clinicians with suggestions for use in patients with chronic hepatitis C infection.METHODS: A standardized search strategy was performed using the MEDLINE, EMBASE, Google Scholar and International Pharmaceuticals Abstracts databases using the search terms “boceprevir”, “telaprevir”, “boceprevir and hepatitis C” and “telaprevir and hepatitis C”. A manual search of references was performed to identify articles missed by the electronic search. Studies were included in the review if they assessed either boceprevir or telaprevir in comparison with standard of care in chronic hepatitis C patients.RESULTS: The studies identified assessed boceprevir and telaprevir in genotype-1 hepatitis C patients. In both treatment-naive and treatment-experienced patients, sustained virological response rates were achieved more often with boceprevir or telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin compared with pegylated interferon and ribavirin alone. Both medications were well tolerated, with anemia presenting as the most treatment-limiting adverse effect.CONCLUSIONS: Boceprevir and telaprevir will revolutionize the management of hepatitis C genotype 1 patients and will most likely decrease the burden of end-stage disease worldwide. However, current clinical limitations include establishing appropriate and cost-effective treatment durations, and use in special populations such as transplant patients and patients coinfected with HIV. Future research will need to clarify these clinical obstacles to clearly define the role of these agents in hepatitis C management.

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Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial

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Characterization of telaprevir treatment outcomes and resistance in patients with prior treatment failure: Results from the REALIZE trial

Virus de l’hépatite C

Review of Boceprevir and Telaprevir for the Treatment of Chronic Hepatitis C

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