Efflux pump-mediated resistance in chemotherapy

Abstract

Efflux pump mechanisms perform important physiological functions such as prevention of toxin absorption from the gastrointestinal tract, elimination of bile from the hepatocytes, effective functioning of the blood–brain barrier and placental barrier, and renal excretion of drugs. They exist in all living cells, but those in the bacterial and mammalian cells are more important to the clinician and pharmacologist, as they constitute an important cause of antimicrobial drug resistance, which contributes to treatment failure, high medical bills, and increased mortality / morbidity. This review was aimed at highlighting the role of efflux pump mechanisms in microbial resistance to chemotherapeutic agents. It was also aimed to elucidate their structure and mechanisms of action so as to integrate the efflux pump mechanisms in the design and development of novel antimicrobial agents. Findings from previous studies and research on this subject assessed through Google search, Pubmed, Hinari websites, as well as standard textbooks on chemotherapy, provided the needed information in the process of this review. Efflux pump inhibitors are promising strategies for preventing and reverting efflux-mediated resistance to chemotherapeutic agents. They are usually employed as adjuncts in antimicrobial and cancer chemotherapy. Toxicity, more common with the older-generation inhibitors such as verapamil and reserpine, constitutes the greatest impediment to their clinical applications. No efflux pump inhibitor has been approved for routine clinical use, as a result of doubtful clinical efficacy and unacceptably high incidence of adverse effects, particularly inhibition of the P-450 drug metabolizing enzyme. At present, their applications are mainly restricted to epidemiological studies. Nonetheless, the search for efficacious and tolerable efflux pump inhibitors continues because of the potential benefits. There is a need to consider efflux pump substrate selectivity in the design and development of novel chemotherapeutic agents.

The Importance of Efflux Systems in Antibiotic Resistance and Efflux Pump Inhibitors in the Management of Resistance

“…Dışa atım aracılı direncin önüne geçilebilmesi veya dirençli kökenlerin yeniden duyarlı hale getirilebilmesi için takip edilebilecek yöntemler genel olarak üç başlık altında incelenebilir 5,11 :…”

“…Örneğin, 3. ve 4. nesil kinolonlar 1. ve 2. nesil kinolonlara, ketolidler makrolidlere, glisilsiklinler tetrasiklinlere kıyasla daha düşük oranlarda dışa atım pompalarının hedefi olmaktadırlar. Dolayısıyla eski gruplar üzerinden yeni antibiyotik tasarımında direnç mekanizmalarını da göz önünde bulundurmak faydalı olacaktır 5,11,23 .…”

“…Bu uygulamaya, "Methods of reducing microbial resistance to drugs" adıyla patenti alınmış (yayınlanma numarası: US 20110301127 A1), E.coli'nin AcrAB dışa atım sistemini hedef alan bir yöntem örnek olarak verilebilir. Diğer bir yaklaşım ise, pompalara özgü antikorların kullanılmasının yararlı olabileceği şeklindedir 5,11 .…”

“…Daha geniş olarak çalışılan bu yöntem, muhtelif mekanizmalarla etkinlik gösteren dışa atım pompa inhibitörleri kullanılarak, aktif dışa atımın inhibisyonu prensibine dayanmaktadır 5,11,23 . Pompaların farmakolojik inhibisyonuna dair bazı mekanizmalar öngörül-mektedir.…”

“…İlk olarak, bakteri hücre membranının porin kaybına uğramasıyla geçirgenliği azalmakta ve böylelikle ilaç hücre içerisine yeterince girememektedir. Diğer mekanizmada ise, dışa atım pompalarının aşırı eksprese olması ve böylelikle etkin bir şekilde içerideki ilacı dışa-rıya atması söz konusudur [4][5][6][7] .…”