End‐to‐End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation

Abstract

Eine Serie von Röhren: Ein kontinuierlicher Prozess für die Herstellung eines Medikaments aus chemischen Intermediaten wird beschrieben. Die Anlage im Pilotmaßstab nutzt viele Vorteile von Flussverfahren, um die aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffe und das Medikament in einem integrierten System herzustellen.

The Molecular Industrial Revolution: Automated Synthesis of Small Molecules

“…The entire sequence runs continuously and can produce 2.7 million tablets per year with each tablet containing precisely 112 mg of the free base form of aliskiren. [45] …”

Kontinuierliche Durchflussverfahren: ein Werkzeug für die sichere Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen

“…[1][2][3][4][5][6][7] Ein faszinierendes aktuelles Beispiel von industrieller Bedeutung ist die Ent-wicklung einer kontinuierlichen End-to-End-Produktionsanlage für die Herstellung von Aliskiren durch das Novartis-MIT Center for Continuous Manufacturing. [8] Alle Syntheseschritte,T rennungen, Kristallisationen, Tr ocknung und Formulierung des finalen pharmazeutischen Produkts wurden in einem durchgängigen, vollkontinuierlichen Verfahren durchgeführt. [8] Die Wirkstoffentwicklung beginnt üblicherweise mit Milligramm-Mengen oder wenigen Gramm der Substanz zur anfänglichen Prüfung, aber die Synthese erreicht dann rasch eine Grçßenordnung von einigen Gramm für frühe In-vivo-Toxizitätsstudien bis zu mehreren Hundert Gramm für weitere Toxikologiestudien.…”

“…[8] Alle Syntheseschritte,T rennungen, Kristallisationen, Tr ocknung und Formulierung des finalen pharmazeutischen Produkts wurden in einem durchgängigen, vollkontinuierlichen Verfahren durchgeführt. [8] Die Wirkstoffentwicklung beginnt üblicherweise mit Milligramm-Mengen oder wenigen Gramm der Substanz zur anfänglichen Prüfung, aber die Synthese erreicht dann rasch eine Grçßenordnung von einigen Gramm für frühe In-vivo-Toxizitätsstudien bis zu mehreren Hundert Gramm für weitere Toxikologiestudien. Falls mit der Verbindung Fortschritte erzielt werden, werden Kilogramm-Mengen der Substanz für klinische Prüfungen bençtigt, und von einem erfolgreichen pharmazeutischen Produkt werden einige Hundert Tonnen pro Jahr hergestellt.…”

“…Echtzeitanalyse,T rennungen und Aufarbeitungen -i ne inen kontinuierlichen Prozess ist sicherlich ein anspruchsvolles Unterfangen und erfordert die ganzheitliche Optimierung mehrerer Arbeitsgänge.E in erstes Modellverfahren für die ununterbrochene,k ontinuierliche End-to-End-Produktion von Fertigarzneimitteln in Tablettenform wurde vom Novartis-MIT Center for Continuous Manufacturing präsentiert. [8] Das Verfahren begann mit dem Zusammenführen des puren, geschmolzenen chemischen Zwischenprodukts 112 mit dem Amin 113 und dem Säurekatalysator 114 (Schema 61). Der Umsetzung schlossen sich Inline-Extraktion, Phasentrennung in einem Flüssig/flüssig-Membranabscheider und nachfolgende kontinuierliche Kristallisation/Filtration an.…”

“…Die gesamte Anlage hatte eine Stellfläche von nur 2.4 m7.3 mund war vollständig in einem containerartigen Aufbau untergebracht (Schema 61). [8] Bei derartigen kontinuierlichen Produktionsanlagen entfällt nicht nur die Lagerung von chemischen Zwischenprodukten oder deren Tr ansport zu verschiedenen Grundoperationen oder Anlagen. Durch abgeschlossene End-to-End-Produktionsanlagen mit kleiner Stellfläche kçnnten auch Lieferketten rationalisiert und verkürzt werden, indem Arzneimittel oder andere kritische Produkte bedarfsgerecht und vor Ort geliefert werden, wann und wo sie am dringendsten bençtigt werden.…”