ENPP1 in the Regulation of Mineralization and Beyond

Roberts, Fiona; Zhu, Dongxing; Farquharson, Colin; MacRae, Vicky

doi:10.1016/j.tibs.2019.01.010

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“…P1 receptors are mediated by adenosine, while P2 receptors (P2X and P2Y) are mediated by nucleotides, such as ATP and uridine-5’-triphosphate (UTP) [6]. The extracellular levels of these nucleotides are tightly controlled by their hydrolysis, which is mediated by membrane-bound ENPP1 [7]. ENPP1 catalyzes the hydrolysis of ATP or GTP to AMP or GMP, while generating inorganic pyrophosphates (PPi) [8].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…ENPP1 catalyzes the hydrolysis of ATP or GTP to AMP or GMP, while generating inorganic pyrophosphates (PPi) [8]. Inorganic pyrophosphates inhibit bone and cartilage mineralization [7,9]. Therefore, the generation of PPi by ENPP1 inadvertently makes ENPP1 a central regulator of bone and cartilage development in mammals [7].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Inorganic pyrophosphates inhibit bone and cartilage mineralization [7,9]. Therefore, the generation of PPi by ENPP1 inadvertently makes ENPP1 a central regulator of bone and cartilage development in mammals [7]. Thus, many inherited mineralization, calcium handling or calcification-related disorders have been linked to loss-of-function mutations in ENPP1, including autosomal recessive hypophosphatemic rickets type 2 (ARHR2), ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine, generalized arterial calcification of infancy (GACI), arterial calcification due to CD73 deficiency (ACDC), and pseudoxanthoma elasticum (PXE), also referred to as Gronblad-Strandberg Syndrome (GSS) in some reports [10,11,12,13].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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ENPP1, an Old Enzyme with New Functions, and Small Molecule Inhibitors—A STING in the Tale of ENPP1

2019

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Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I (ENPP1) was identified several decades ago as a type II transmembrane glycoprotein with nucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase enzymatic activities, critical for purinergic signaling. Recently, ENPP1 has emerged as a critical phosphodiesterase that degrades the stimulator of interferon genes (STING) ligand, cyclic GMP–AMP (cGAMP). cGAMP or analogs thereof have emerged as potent immunostimulatory agents, which have potential applications in immunotherapy. This emerging role of ENPP1 has placed this “old” enzyme at the frontier of immunotherapy. This review highlights the roles played by ENPP1, the mechanism of cGAMP hydrolysis by ENPP1, and small molecule inhibitors of ENPP1 with potential applications in diverse disease states, including cancer.

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Section: Introductionmentioning

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Section: Introductionmentioning

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Section: Introductionmentioning

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ENPP1, an Old Enzyme with New Functions, and Small Molecule Inhibitors—A STING in the Tale of ENPP1

2019

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“…sollten. So sind möglicherweise gerade bei der ARHR2 der FGF23-Anstieg und die durch den folgenden Phosphatverlust induzierte Mineralisationsstörung ein Schutzmechanismus vor einer Hypermineralisation durch den ENPP1-Funktionsverlust, der zu einer generalisierten Arterienverkalkung (GACI) führen würde [7].…”

Section: Diagnostikunclassified

“…Die ARHR Typ 1 wird durch Mutationen im Dentinmatrixprotein 1 (DMP-1) verursacht, während dem ARHR Typ 2 Mutationen im Gen der Ektonukleotid-Pyrophosphatase/ Phosphodiesterase 1 (ENPP1) zugrunde liegen. Gerade die Veränderungen im ENPP1 sind noch nicht gut verstanden, weil Veränderungen im gleichen Gen auch mit einem gravierenden Krankheitsbild, der "generalized arterial calcification of infancy" (GACI = generalisierte Verkalkung der Arterien im Kleinkindalter) assoziiert sind [7]. Sowohl die ARHR1 als auch ARHR2 gehen mit einer Erhöhung des FGF23 einher.…”

unclassified

Hereditäre hypophosphatämische Rachitis

Oheim

Hiort

2019

Medizinische Genetik

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ZusammenfassungDie hereditären hypophosphatämischen Rachitiden (HR) sind eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, bedingt durch einen renal-tubulären Phosphatverlust und gekennzeichnet durch die Folgen des Verlustes an mineralisierter Knochensubstanz. Die klinischen Ausprägungen sind variabel. In der Kindheit dominieren Kleinwuchs und Beinfehlstellung durch die Verformungen der unteren Extremitäten infolge von Rachitis und Osteomalazie. Im Erwachsenenalter kommen oftmals Insuffizienzfrakturen, Bewegungseinschränkungen, Arthrosen und extraskelettale Verkalkungen hinzu. Die häufigste Form ist die X‑chromosomal vererbte hypophosphatämische Rachitis, die durch Mutationen im PHEX-Gen verursacht wird. PHEX kodiert für das „phosphatregulierende Gen mit Homologie zu Endopeptidasen“, das in die Regulation des Fibroblastenwachstumsfaktors FGF23 involviert ist. Eine durch PHEX oder andere Genmutationen bedingte Erhöhung von FGF23 führt zu einer forcierten Phosphatausscheidung über die Niere und einem konsekutiven Phosphatverlust. Die selteneren Formen der HR, die autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X‑chromosomal-rezessiv vererbt werden können, werden heutzutage danach unterschieden, ob sie eine FGF23-Erhöhung hervorrufen oder FGF23-unabhängig einen Phosphatverlust induzieren. Dies ist von diagnostischer und therapeutischer Bedeutung. Während die Therapie der HR bislang durch mehrfach tägliche Phosphatgaben und aktive Vitamin-D-Metabolite erfolgte, so steht seit Kurzem mit Burosumab ein anti-FGF23 Antikörper zur Verfügung. Dieser ist allerdings zurzeit in Europa nur für die XLHR im Kindes- und Jugendalter zugelassen. Mit dieser Therapie lässt sich laborchemisch eine Normalisierung des renalen Phosphatverlusts und damit eine deutliche Verbesserung der Rachitis und Osteomalazie erreichen. Kurz- und mittelfristig ist dadurch eine deutliche klinische Verbesserung zu beobachten. Langzeitergebnisse und umfassende Daten zur Anwendung bei erwachsenen XLH-Patient*innen stehen hingegen noch aus.

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Leveraging Genetics to Address the Role of GALNT2 on Atherogenic Dyslipidemia

et al. 2023

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Several studies have shown that downregulation of GALNT2 (Polypeptide N‐Acetylgalactosaminyltransferase 2), encoding polypeptide N‐acetylgalactosaminyltransferase 2, decreases high‐density lipoprotein cholesterol (HDL‐C) and increases triglycerides levels by glycosylating key enzymes of lipid metabolism, such as angiopoietin like 3, apolipoprotein C‐III, and phospholipid transfer protein. GALNT2 is also a positive modulator of insulin signaling and action, associated with in vivo insulin sensitivity and during adipogenesis strongly upregulates adiponectin. Thus, the hypothesis that GALNT2 affects HDL‐C and triglycerides levels also through insulin sensitivity and/or circulating adiponectin, is tested. In 881 normoglycemic individuals the G allele of rs4846914 SNP at the GALNT2 locus, known to associate with GALNT2 downregulation, is associated with low HDL‐C and high values of triglycerides, triglycerides/HDL‐C ratio, and theHomeostatic Model Assessment of insulin resistance HOMAIR (p‐values = 0.01, 0.027, 0.002, and 0.016, respectively). Conversely, no association is observed with serum adiponectin levels (p = 0.091). Importantly, HOMAIR significantly mediates a proportion of the genetic association with HDL‐C (21%, 95% CI: 7–35%, p = 0.004) and triglyceride levels (32%, 95% CI: 4–59%, p = 0.023). The results are compatible with the hypothesis that, besides the effect on key lipid metabolism enzymes, GALNT2 alters HDL‐C and triglyceride levels also indirectly through a positive effect on insulin sensitivity.

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ENPP1 in the Regulation of Mineralization and Beyond

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ENPP1, an Old Enzyme with New Functions, and Small Molecule Inhibitors—A STING in the Tale of ENPP1

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