Enzymatic C-C bond formation in asymmetric synthesis

Fessner, Wolf‐Dieter; Walter, Christiane

doi:10.1007/3-540-61388-9_63

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“…Chemie weisen jedoch nur eine geringe Stereoselektivität mit nichtnatürlichen Substratanaloga auf, [10,18] weshalb eine solche Option zurzeit nicht umsetzbar ist und ein Screening nach neuen stereoselektiven Aldolasen erfordert. [19] .…”

Section: Methodsunclassified

“…Das Kohlenhydratfragment selbst ließe sich enzymatisch mit einer Aldolasereaktion erzeugen, die eine Kettenverlängerung durch ein Dihydroxyacetonfragment bewirkt unter gleichzeitig kontrollierter Installation der nötigen Absolutkonfiguration. [10] Vorteilhaft ist dabei, dass die bekannten Dihydroxyaceton-abhängigen Aldolasen eine ungewöhnliche Vielfalt an Aldehyden anstelle ihres natürlichen Substrats akzeptieren, unter völli-ger Erhaltung der Stereokontrolle bei der Bildung neuer Asymmetriezentren. [11] Die Retrosynthese dieser Strategie erforderte eine aldehydische Acceptorkomponente vom Typ 8, die wiederum durch ozonolytische Ringspaltung eines ungesättigten cisDiols 7 als Vorstufe erzeugt würde (Schema 1).…”

unclassified

“…Es wurde erwartet, dass die Aldolasekatalysierte Addition wegen der allgemein ausgezeichneten Substratqualität von Hydroxyaldehyden und der bekannten Unreaktivität aromatischer Carbaldehyde regiospezifisch an der aliphatischen Aldehydeinheit erfolgt. [10] Die spektroskopische Analyse der Aldoladdukte 9 und 12 lieferte komplexe, zur Produktidentifizierung ungeeignete Spektren. Grund sind vermutlich intramolekulare Fünf-und Sechsring-Cyclisierungen zu äquilibrierenden Halbacetalen mit unterschiedlicher Diastereomerenzusammensetzung.…”

unclassified

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Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Phung

Zannetti

Whited³

et al. 2003

Angewandte Chemie

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Die Amaryllidaceae-Alkaloide bilden eine wichtige Klasse von Naturstoffen, [1] von denen speziell das Pancratistatin (1) und seine engen Anhydro-und Desoxy-Verwandten Narciclasin (3), Lycoricidin (4) und trans-Dihydrolycoricidin (2) aus den Wurzelknollen der Hawaiianischen Hymenocallis littoralis isoliert wurden.[2] Diese Verbindungen haben erhebliches Aufsehen erregt wegen ihres interessanten biologischen Wirkspektrums, das potente cytotoxische, antivirale und Insektenfraß hemmende Eigenschaften umfasst. [1][2][3] Gegenwärtig wird ein Wirkmechanismus favorisiert, nach dem die Proteinbiosynthese durch eine Inhibition der ribosomalen tRNA-Bindung unterbrochen wird.[4] Somit bildet das einzigartige, hoch oxygenierte Phenanthridongerüst eine vielversprechende Leitstruktur auf der Suche nach neuen Tumortherapeutika.Die Strukturen 1-4 waren Ziel von Totalsynthesen, [5,6] deren Hauptproblem in der gezielten Installation der fünf bis sechs benachbarten stereogenen Zentren lag, einschließ-lich der Verknüpfungsstellen der B-und C-Ringe. Systematische Untersuchungen zur minimalen PharmacophorStruktur wurden erst in jüngster Zeit angegangen, [6][7][8][9] was in der begrenzten Verfügbarkeit des Naturstoffs und der Komplexität der Kernstruktur begründet ist. Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die biologische Aktivität auf folgenden Kernelementen beruht: 1) dem Piperonylring A sowie 2) der trans-Konfiguration der B-C-Ringverknüpfung, die 3) die korrekte räumliche Ausrichtung der peripheren Hydroxyfunktionen im Aminocyclitolring C sichert. Zumindest die korrekt positionierte 4-sowie eine oder beide der 2-und 3-Hydroxygruppen scheint für den minimalen Pharmacophor obligatorisch zu sein.[9] Während gezeigt werden konnte, dass oxygenierte Seco-Derivate inaktiv sind, [6,8] ist die Notwendigkeit einer Lactameinheit in Ring B bisher unbewiesen.Unter der Annahme einer solchen hypothetischen Minimalstruktur schien uns der Ersatz der Cyclitoleinheit durch einen Kohlenhydratbaustein eine zulässige Strukturvariation zu sein, weil die meisten Hexoaldosen und -ketosen in wässriger Lösung eine cyclische Pyranosestruktur bevorzugen. Zusätzlich zur anomeren Hydroxygruppe, die dann die 2-OH-Gruppe im Pancratistatin ersetzt, könnte eine Ketoseeinheit wie in 5 möglicherweise eine primäre CH 2 OH-Gruppe so positionieren, dass sie die zusätzlichen hydrophilen Kontakte von 1-OH in 1 bei der Effektorbindung ersetzen könnte. Das B-Lactonanalogon 5 erschien daher ein interessantes Syntheseziel (ebenso wie damit verwandte Stereoisomere). Der Hauptvorteil einer solchen Synthesestrategie liegt in der relativ einfachen Aufgabe, an einen Aromaten eine lineare Kohlenhydratkette zu knüpfen. Das Kohlenhydratfragment selbst ließe sich enzymatisch mit einer Aldolasereaktion erzeugen, die eine Kettenverlängerung durch ein Dihydroxyacetonfragment bewirkt unter gleichzeitig kontrollierter Installation der nötigen Absolutkonfiguration.[10] Vorteilhaft ist dabei, dass die bekannten Dihydroxyaceton-abhängigen Aldolasen eine ungewöhnliche Vielfalt an Ald...

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Section: Methodsunclassified

unclassified

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Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Phung

Zannetti

Whited³

et al. 2003

Angewandte Chemie

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“…Although a number of carbon-carbon bond formation strategies are known in nature, the enzymatic aldol reaction has found the greatest use in organic synthesis 9,10 . Originally reported by Whitesides [11][12][13][14] and Effenberger [15][16][17] , and later elaborated by Wong 18-21 , Fessner [22][23][24] and others [25][26][27] , the dihydroxyacetone phosphate glycolytic aldolases provide access to virtually any 1,3,4-trihydroxy-2-butanone skeleton. Although the enzymes show a strict requirement for dihydroxyacetone phosphate as the nucleophilic component, the enzymes accept virtually any aldehyde as the electrophilic component, providing a powerful set of catalysts.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Pyruvate aldolases in chiral carbon–carbon bond formation

Walters

Toone

2007

Nat Protoc

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A procedure for the preparation of optically pure a-keto-c-hydroxy carboxylic acids through stereospecific aldol addition catalyzed by pyruvate aldolases from the Entner-Doudoroff and the DeLey-Doudoroff glycolytic pathways is described. This highly versatile fragment serves as a precursor for a variety of commonly encountered functionalities, including b-hydroxy aldehydes and carboxylic acids, a-amino-c-hydroxy carboxylic acids and a,c-dihydroxy carboxylic acids. The protocol described here uses recombinant His 6 -tagged KDPG aldolase for the synthesis of (S)-4-hydroxy-2-keto-4-(2¢-pyridyl)butyrate. A protocol for evaluating enantiomeric excess through formation of the c-lactone of the dithioacetal followed by chiral-phase gas-liquid chromatography is also described. Enzyme expression and enzymatic synthesis can be accomplished in approximately 1 week. The enzymatic aldol addition proceeds in nearly quantitative yields with enantiomeric excesses greater than 99.7%.

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“…Naturally occurring enzymes that catalyze aldol addition reactions are ®rmly established as powerful tools for stereocontrolled carbon± carbon bond formation in organic synthesis (Fessner & Walter, 1997;Wong et al, 1995). Aldolases have been used in numerous ef®-cient syntheses of stereochemically complex molecules, most notably compounds of importance in the pharmaceutical industry and in the ®eld of carbohydrate synthesis (Gijsen et al, 1996).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Initiating a structural study of 2-keto-3-deoxy-6-phosphogluconate aldolase from Escherichia coli

Buchanan

Mehta

Pocivavsek

et al. 1999

Acta Crystallogr D Biol Cryst

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# 1999 International Union of Crystallography Printed in Denmark ± all rights reserved 2-Keto-3-deoxy-6-phosphogluconate aldolase (KDPG aldolase, E.C. 4.1.2.14) is a member of the pyruvate/phosphoenolpyruvate aldolase family. It is also a synthetically useful enzyme, capable of catalyzing the stereoselective aldol addition of pyruvate to a range of unnatural electrophilic substrates. The recombinant protein was puri®ed by a two-step HPLC protocol involving anion-exchange and hydrophobic chromatography. Dynamic light-scattering experiments indicated the protein to be monodisperse. Crystals were obtained using the sittingdrop vapour-diffusion method, with PEG 6K as precipitant. Diffraction data were collected on a frozen crystal to a resolution of 2.26 A Ê on station PX9.6 at the Daresbury synchrotron. The crystal belongs to space group P2 1 2 1 2 1 , with unit-cell parameters a = 53.2, b = 77.9, c = 146.8 A Ê .

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Enzymatic C-C bond formation in asymmetric synthesis

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Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Pyruvate aldolases in chiral carbon–carbon bond formation

Initiating a structural study of 2-keto-3-deoxy-6-phosphogluconate aldolase from Escherichia coli

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