Eremomycin pyrrolidide: a novel semisynthetic glycopeptide with improved chemotherapeutic properties

Abstract

PurposeDevelopment of new semisynthetic glycopeptides with improved antibacterial efficacy and reduced pseudoallergic reactions.MethodsSemisynthetic glycopeptides 3–6 were synthesized from vancomycin (1) or eremomycin (2) by the condensation with pyrrolidine or piperidine. The minimum inhibitory concentration (MIC) for the new derivatives was measured by the broth micro-dilution method on a panel of clinical isolates of Staphylococcus and Enterococcus. Acute toxicity (50% lethal dose, maximum tolerated doses), antibacterial efficacy on model of systemic bacterial infection with S. aureus and pseudoallergic inflammatory reaction (on concanavalin A) of eremomycin pyrrolidide (5) were evaluated in mice according to standard procedures.ResultsThe eremomycin pyrrolidide (5) was the most active compound and showed a high activity against Gram-positive bacteria: vancomycin-susceptible staphylococci and enterococci (minimum inhibitory concentrations [MICs] 0.13–0.25 mg/L), as well as vancomycin-intermediate resistant Staphylococcus aureus (MICs 1 mg/L). Antimicrobial susceptibility tested on a panel of 676 isolates showed that 5 had similar activity for the genera Staphylococcus and Enterococcus with MIC90=0.5 mg/L, while vancomycin had MIC90=1–2 mg/L. The number of resistant strains of Enterococcus faecium (vancomycin-resistant enterococci) (MIC =64 mg/L) with this value was 7 (8%) for vancomycin (1) and 0 for the compound 5. In vivo comparative studies in a mouse model of systemic bacterial infection with S. aureus demonstrated that the efficacy of 5 was notably higher than that of the original antibiotics 1 and 2. In contrast to 1, compound 5 did not induce pseudoallergic inflammatory reaction (on concanavalin A).ConclusionThe new semisynthetic derivative eremomycin pyrrolidide (5) has high activity against staphylococci and enterococci including vancomycin-resistant strains. Compound 5 has a higher efficacy in a model of staphylococcal sepsis than vancomycin (1) or eremomycin (2). In striking contrast to natural antibiotics, the novel derivative 5 does not induce a pseudoallergic inflammatory reaction to concanavalin A and therefore has no histamine release activity. These results indicate the advantages of a new semisynthetic glycopeptide antibiotic eremomycin pyrrolidide (5) which may be a prospective antimicrobial agent for further pre-clinical and clinical evaluations.

Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus: Formidable Threat or Silence before the Storm?

“…However, the CDC definition may create a less noisy background and more efficient resource allocation. [17,34,[49][50][51]. • Resistance profile is superior to other protein synthesis inhibitors.…”

Synthesis and Antibacterial Activity of Aminoalkylamides of Eremomycin

“…Несмотря на наличие в структуре гликопептидных антибиотиков реакционноспособных амино-, гидроксии карбоксамидных групп, применение ряда конденсирующих агентов на основе гидроксибензотриазола и его аналогов (например, реагент Кастро -бензотриазол-1ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат, PyBOP) позволяет получать амиды гликопептидов по С-концевой аминокислоте с приемлемой эффективностью без использования защитных групп. [9,21,22] PyBOP оказался наиболее эффективным конденсирующим реагентом для получения аминоалкиламидов эремомицина (2). Конденсация сульфата эремомицина (2) с гидрохлоридами диаминов проводилась с использованием PyBOP в присутствии DIEA для подержания оптимального pH ~8, в безводном ДМСО (Схема 1).…”

“…[8] Ряд работ, опубликованных в последние годы, показывает перспективность введения в структуру гликопептидных антибиотиков периферических амино-, аммонийных или гуанидиногрупп. [9][10][11][12][13][14] Дополнительные гидрофильные аминоалкильные группы позволяют в некоторых случаях повысить активность природных гликопептидных антибиотиков и могут быть в дальнейшем использованы в качестве линкера для введения гидрофобных фрагментов. [15] Synthesis and Antibacterial Activity of Aminoalkylamides of Eremomycin Эремомицин (2), близкий по структуре к ванкомицину, является перспективной молекулярной основой для разработки нового поколения полусинтетических антибиотиков.…”

Eremomycin Picolylamides and Their Cationic Lipoglycopeptides: Synthesis and Antimicrobial Properties

“…[14] К настоящему времени разработано несколько направлений модификации эремомицина (2), [15] но приемлемая региоселективность, минимальное количество стадий и высокая активность ряда производных выделяют амидирование С-концевой аминокислоты как наиболее перспективное направление для получения новых полусинтетических гликопептидов. [16,17] Введение в гликопептидные антибиотики катионных липофильных групп повышает их активность в отношении резистентных грамположительных бактерий и даже, в некоторых случаях, приводит к появлению активности в отношении грамотрицательных патогенов, на которые природные гликопептиды не действуют. [9] Исходя из этих данных, для создания новых амидов эремомицина, потенциально обладающих улучшенной антибактериальной активностью, синтезирован ряд пиколиламидов эремомицина и их производные, кватернизованные по гетероциклу длинноцепочечными алкильными радикалами.…”