Evaluating Parp1 domains as gossypol targets

Abstract

PARP1 представляет собой ключевой фермент, участвующий в репарации ДНК, ре-пликации и транскрипции, а ингибиторы PARP1 рассматриваются как перспективные противоопухолевые препараты, действующие как химио-и радиосенсибилизаторы при традиционной терапии злокачественных образований. Ранее было обнаружено, что при-родный полифенол из хлопчатника -госсипол -способен ингибировать PARP1, но точный механизм его действия остается неизвестным. В данной работе проводили поиск мишеней действия госсипола, используя серию мутантов PARP1, лишенных домена BRCT или содержащих различные мутации в Zn3-домене. Ингибирование госсиполом PARP1 сравнивали с действием олапариба -ингибитора PARP1, c известным механизмом дей-ствия, направленным на каталитический центр PARP1. Было показано, что ни домен BRCT, ни какой-либо из трех Zn-доменов не требуются для ингибирования госсиполом катали-тической активности PARP1, поскольку данный ингибитор проявлял сходную актив-ность по отношению как к нативному, так и к мутантным вариантам PARP1. Полученные данные противоречат высказанному ранее предположению, согласно которому, мишенью для действия госсипола является BRCT-домен PARP1. Таким образом, мишенью действия госсипола, видимо, являются другие домены или междоменные участки белка PARP1.Ключевые слова: PARP1, олапариб, госсипол,ирование.

Pleiotropic role of PARP1: an overview

“…The C-terminal catalytic domain also contains an evolutionarily conserved PARP signature site (Fig. 1) (Gagné et al 2006;Gross et al 2016;Thomas et al 2019). The different domains cooperatively control PARP1 activation by binding to DNA and the histone H4.…”

PARP1 (poly(ADP-ribose) polymerase 1)

“…Poly (ADP-ribose) polymerase1 (PARP1) is an isoform of the PARP enzyme family (Pacher Szabó, 2007). Full length PARP1 protein comprises three major functional domains: an amino-terminal DNAbinding domain, a carboxy-terminal catalytic domain (CD; also called as CAT), and a central auto modification domain (called as AMD or AD) (Altmeyer, Messner, Hassa, Fey, & Hottiger, 2009;Gross, Kotova, Maluchenko, Pascal, & Studitsky, 2016). DBD contains two zinc finger domains (ZFI/ZF1 and ZFII/ZF2; also known as Zn1 and Zn2).…”

PARP (poly[ADP-ribose] polymerase)

“…(Pacher Szabó, 2007). Full length PARP1 protein comprises three major functional domains: an amino-terminal DNAbinding domain, a carboxy-terminal catalytic domain (CD; also called as CAT), and a central auto modification domain (called as AMD or AD) (Altmeyer, Messner, Hassa, Fey, & Hottiger, 2009;Gross, Kotova, Maluchenko, Pascal, & Studitsky, 2016 (Gradwohl et al, 1990). In addition, in both in vitro and in vivo, the ZF1 domain was found to be necessary for DNA-dependent PARP1 activity whereas the ZF2 domain was not required strictly (Langelier, Planck, Roy, & Pascal, 2011).…”