Evaluation of STOX1 as a preeclampsia candidate gene in a population-wide sample

Kivinen, Katja; Peterson, Hanna; Hiltunen, Leena; Laivuori, Hannele; Heino, Sarika; Tiala, Inkeri; Knuutila, Sakari; Rasi, Vesa; Kere, Juha

doi:10.1038/sj.ejhg.5201788

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“…Moreover, the study of Berends et al (6), focusing on a ''familial'' subpopulation of samples, observed an association between STOX1 and the forms of pre-eclampsia with a strong familial component. In contrast, this polymorphism was not found to be associated with the disease in other populations where the pre-eclampsia was sporadic (31,37). Moreover, the imprinted status of STOX1 was questioned at the global placental level (31); whereas mono-allelic methylation and expression of this gene were detected in specific cell types of the placenta (extravillous column cytotrophoblasts) (70), and an independent study showed interindividual variation in the imprinting status of STOX1 (15).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Nitroso-Redox Balance and Mitochondrial Homeostasis Are Regulated bySTOX1, a Pre-Eclampsia-Associated Gene

Doridot

Châtre²,

Ducat³

et al. 2014

Antioxidants & Redox Signaling

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Aims: Storkhead box 1 (STOX1) is a winged-helix transcription factor that is implicated in the genetic forms of a high-prevalence human gestational disease, pre-eclampsia. STOX1 overexpression confers pre-eclampsia-like transcriptomic features to trophoblastic cell lines and pre-eclampsia symptoms to pregnant mice. The aim of this work was to evaluate the impact of STOX1 on free radical equilibrium and mitochondrial function, both in vitro and in vivo. Results: Transcriptome analysis of STOX1-transgenic versus nontransgenic placentas at 16.5 days of gestation revealed alterations of mitochondria-related pathways. Placentas overexpressing STOX1 displayed altered mitochondrial mass and were severely biased toward protein nitration, indicating nitrosoredox imbalance in vivo. Trophoblast cells overexpressing STOX1 displayed an increased mitochondrial activity at 20% O 2 and in hypoxia, despite reduction of the mitochondrial mass in the former. STOX1 overexpression is, therefore, associated with hyperactive mitochondria, resulting in increased free radical production. Moreover, nitric oxide (NO) production pathways were activated, resulting in peroxynitrite formation. At low oxygen pressure, STOX1 overexpression switched the free radical balance from reactive oxygen species (ROS) to reactive nitrogen species (RNS) in the placenta as well as in a trophoblast cell line. Innovation: In pre-eclamptic placentas, NO interacts with ROS and generates peroxynitrite and nitrated proteins as end products. This process will deprive the maternal organism of NO, a crucial vasodilator molecule. Conclusion: Our data posit STOX1 as a genetic switch in the ROS/RNS balance and suggest an explanation for elevated blood pressure in pre-eclampsia. Antioxid. Redox Signal. 21, 819-834.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Nitroso-Redox Balance and Mitochondrial Homeostasis Are Regulated bySTOX1, a Pre-Eclampsia-Associated Gene

Doridot

Châtre²,

Ducat³

et al. 2014

Antioxidants & Redox Signaling

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“…Die Mutationsträgerinnen erkrankten nur dann, wenn sie die Mutation von der Mutter geerbt hatten. Allerdings konnten 3 im Jahr 2007 veröffentlichte Studien zum STOX1-Gen die Beobachtungen von van Dijk et al [52] nicht bestätigen [53][54][55].…”

Section: Plazentationunclassified

Genetische Faktoren beim HELLP-Syndrom – eine kritische Übersicht

Mütze¹,

Zerres²,

Rath³

2009

Geburtsh Frauenheilk

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Das HELLP-Syndrom ist eine schwere Verlaufsform der Präeklampsie mit typischer laborchemischer Trias (H = Hemolysis, EL = elevated liver enzymes, LP = low platelet count), dessen Inzidenz 0,17-0,89 % aller Geburten beträgt [1]. Die mütterliche Mortalität der Erkrankung liegt in Deutschland zwischen 2 und 4 %, in den Entwicklungsländern bei bis zu 30%, in 12,5-65% der Fälle muss mit schweren maternalen Komplikationen gerechnet werden. Die schweren Verlaufsformen Zusammenfassung ! Das HELLP-Syndrom ist eine schwere Form der Präeklampsie mit typischer laborchemischer Trias aus Hämolyse, pathologisch erhöhten Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 000/µl und gehört auch heute noch zu den häufigsten Ursachen mütterlicher und kindlicher Morbidität und Mortalität und hat großen Anteil an der iatrogenen Frühgeburtlichkeit. Die Ätiologie und die zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen sind noch nicht hinreichend geklärt. Eine genetische Komponente gilt mittlerweile als gesichert. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass die immunologische Maladaptation, die plazentare Ischämie und der oxidative Stress einer genetischen Fehlsteuerung unterliegen. Die genetische Forschung bei Präeklampsie und HELLP-Syndrom umfasst genomweite Kopplungsanalysen, die Untersuchung von pathogenetisch vielversprechenden Kandidatengenen und Expressionsanalysen. Dabei wird deutlich, dass es das "Präeklampsie-" oder "HELLP-Syndrom-Gen" nicht gibt, sondern multifaktorielle, wahrscheinlich genetisch differente Determinanten an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind. Trotz intensiver Forschung gibt es bisher keine einheitlichen Ergebnisse, die die genetischen Mechanismen bei Prä-eklampsie/HELLP-Syndrom überzeugend erklä-ren. Dabei sind unterschiedliche methodische Probleme bisheriger Studien unübersehbar. Die Zukunft dürfte in großen Multicenterstudien mit maternaler und fetaler Genotypisierung sowie genomweiten Assoziationsstudien liegen, die die gleichzeitige Analyse von mehreren tausend Polymorphismen ermöglichen.Abstract ! HELLP syndrome is a severe form of preeclampsia with a typical triad of hemolysis (H), elevated liver enzymes (EL) and low platelets (LP, thrombocytopenia < 100 000/µl) and remains a leading cause of maternal and perinatal mortality and morbidity, especially of preterm birth. The etiology and the underlying pathogenetic mechanisms are still unclear. Preeclampsia and HELLP syndrome have a clear genetic component, and immune maladaptation, placental ischemia and increased oxidative stress may all have genetic implications. Genetic research into preeclampsia and HELLP syndrome has focused on genomewide linkage studies, the analysis of candidate genes and gene expression profiling. From the results obtained to date, it seems likely that not one single gene but rather a panel of different genetic determinants accounts for the susceptibility for HELLP syndrome and preeclampsia. Despite extensive research into preeclampsia and HELLP syndrome during the last decade, the exact genetic mechanisms are still unknown. This may at lea...

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“…Le rôle de STOX1 est maintenant controversé ; en particulier, la « mutation » découverte par les auteurs, Y153H, est en réalité très bien représentée dans de nombreuses populations humaines indemnes ; de plus, l'analyse transcriptionnelle du gène dans les placentas à terme ou proches du terme, montre que le niveau d'expression de STOX1 ne varie pas avec la pathologie placentaire. Finalement, même son statut de gène soumis à empreinte est maintenant remis en cause [9][10][11]. Des résultats récents de notre équipe semblent néanmoins suggérer que STOX1 pourrait quand même avoir un rôle clé dans les événements précoces du développement placentaire.…”

Section: Des Hypothèses Et Des Gènes Candidatsunclassified