Expanding the Chemical Space in Practice: Diversity-Oriented Synthesis

Peuchmaur, Marine; Wong, Yung‐Sing

doi:10.2174/138620708785739916

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“…Our current interest in exploring and improving cyclic tetrapeptide HDACis as potent antitoxoplasmosis agents prompted us to conceive a concise and modular pathway to synthesize existing or new cyclic tetrapeptides closely related to FR235222. Moreover, short adjustable/customizable syntheses capable of constructing structural extensions through fragments and/or skeletal variations according to the diversity-oriented synthesis (DOS) principles , are highly attractive in drug design, making an ever-growing diverse and relevant bioactive library easily accessible.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Flexible Synthesis and Evaluation of Diverse Anti-Apicomplexa Cyclic Peptides

et al. 2013

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A modular approach to synthesize anti-Apicomplexa parasite inhibitors was developed that takes advantage of a pluripotent cyclic tetrapeptide scaffold capable of adjusting appendage and skeletal diversities in only a few steps (one to three steps). The diversification processes make use of selective radical coupling reactions and involve a new example of a reductive carbon-nitrogen cleavage reaction with SmI2. The resulting bioactive cyclic peptides have revealed new insights into structural factors that govern selectivity between Apicomplexa parasites such as Toxoplasma and Plasmodium and human cells.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Flexible Synthesis and Evaluation of Diverse Anti-Apicomplexa Cyclic Peptides

et al. 2013

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“…Il est possible de décomposer ces leviers en éléments de diversité pour mieux comprendre leur implication [3]. Ainsi, le chimiste s'appuie sur trois éléments principaux pour créer de la diversité structurale : la diversité liée aux blocs constitutifs, à la stéréochimie et au squelette central.…”

Section: Définition De La Diversité Structuraleunclassified

Synthèse orientée vers la diversité structurale pour explorer le vivant

Wong

2015

Med Sci (Paris)

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> La synthèse orientée vers la diversité structurale vise à combler des « espaces chimiques » tridimensionnels laissés inoccupés par les chimiothèques traditionnelles. Grâce au développement de nouvelles stratégies de synthèse qui s'appuient sur les réactions divergentes, le chimiste est aujourd'hui capable, en seulement deux ou trois étapes de synthèse, de réaliser une telle chimiothèque qui assure l'obtention d'un nombre important de produits différents présentant qualitativement une grande diversité structurale. Nous présentons ici quelques exemples qui illustrent cette démarche vers plus de diversité et de complexité moléculaires, avec des applications concernant la découverte et l'optimisation de composés biologiquement actifs. < Depuis les années 2000, des chercheurs se sont lancés ce nouveau défi, celui de la synthèse orientée vers la diversité (DOS en anglais pour diversity oriented synthesis) [1,2], qui consiste à couvrir au maximum tout l'espace tridimensionnel en élaborant des stratégies qui accroissent la diversité moléculaire tout en limitant au maximum le nombre d'étapes de synthèse. Avant d'aborder ce concept, il convient d'établir les paramètres qui défi-nissent et quantifient la diversité structurale. Définition de la diversité structuraleQuels sont les leviers pour créer de la diversité au niveau moléculaire ? Il est possible de décomposer ces leviers en éléments de diversité pour mieux comprendre leur implication [3]. Ainsi, le chimiste s'appuie sur trois éléments principaux pour créer de la diversité structurale : la diversité liée aux blocs constitutifs, à la stéréochimie et au squelette central. De nos jours, pour découvrir ou valider une nouvelle cible biologique, une des premières démarches consiste bien souvent à se procurer une chimiothèque de petites molécules et à identifier par criblage celle(s) qui seront active(s) sur la cible ou sur la cellule entière. À ce stade, le critère qui préside souvent au choix d'une chimiothèque est « de combien de molécules dispose cette chimiothèque, en aurai-je assez pour que le criblage soit un succès ? ». Ce réflexe signifie que l'on considére que l'accroissement du nombre de molécules testées influencerait de facto les chances de succès. Ce n'est pas faux, mais c'est insuffisant. Il serait plus judicieux de se poser la question suivante : quelle diversité structurale caractérise cette chimiothèque ? Cribler une chimiothèque qui possède la même structure centrale, c'est-à-dire dont tous les composés appartiennent à une même famille, risque de produire des réponses limitées à cette famille, alors que le but du criblage est justement d'aller chercher de nouvelles réponses. Pour combler cette lacune, il convient de disposer d'une chimiothèque qui puisse couvrir tout l'espace tridimensionnel inoccupé, tout en faisant varier les groupements fonctionnels dans toutes les directions de l'espace. Élément de diversité de fragments ou blocs constitutifsCet article fait partie de la série « Chémobiologie » qui a débuté dans le n° 12, vol. 30, décembre 2014 (www...

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“…Current trends in the design strategy of chemical libraries include high diversity in molecular properties such as hydrophobicity and hydrogen bond donors/acceptors, variations in the backbone and scaffold of the molecules (skeletal diversity) [25][26][27] and diversity in the spatial placement of atoms in the 3D space (stereochemical diversity). [26][27][28][29][30] These efforts aim to sample in an effective manner the chemical and conformational space and increase the likelihood to discover a novel hit. Since the number of molecules is large and only a small fraction can be potential drugs which can satisfy a number of constraints such as bioavailability, cell membrane permeability and non-toxicity, a number of in silico approaches have been developed in the past years to pre-filter drugs in the early stages of their synthesis.…”

Section: Drug Spacementioning

confidence: 99%

Structure and organization of drug-target networks: insights from genomic approaches for drug discovery

Janga

Tzakos

2009

Mol. BioSyst.

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Recent years have seen an explosion in the amount of "omics" data and the integration of several disciplines, which has influenced all areas of life sciences including that of drug discovery. Several lines of evidence now suggest that the traditional notion of "one drug-one protein" for one disease does not hold any more and that treatment for most complex diseases can best be attempted using polypharmacological approaches. In this review, we formalize the definition of a drug-target network by decomposing it into drug, target and disease spaces and provide an overview of our understanding in recent years about its structure and organizational principles. We discuss advances made in developing promiscuous drugs following the paradigm of polypharmacology and reveal their advantages over traditional drugs for targeting diseases such as cancer. We suggest that drug-target networks can be decomposed to be studied at a variety of levels and argue that such network-based approaches have important implications in understanding disease phenotypes and in accelerating drug discovery. We also discuss the potential and scope network pharmacology promises in harnessing the vast amount of data from high-throughput approaches for therapeutic advantage.

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Expanding the Chemical Space in Practice: Diversity-Oriented Synthesis

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Flexible Synthesis and Evaluation of Diverse Anti-Apicomplexa Cyclic Peptides

Flexible Synthesis and Evaluation of Diverse Anti-Apicomplexa Cyclic Peptides

Synthèse orientée vers la diversité structurale pour explorer le vivant

Structure and organization of drug-target networks: insights from genomic approaches for drug discovery

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