Experimental poststreptococcal glomerulonephritis elicited by IgG Fc‐binding M family proteins and blocked by IgG Fc fragment

Abstract

The pathogenesis of acute poststreptococcal glomerulonephritis (APSGN), a major nonsuppurative complication of group A streptococcal (GAS) throat or skin disease, remains unclear. During the years, various theories based on certain streptococcal extracellular factors, as well as immunological mimicry between streptococci and renal tissue, have been forwarded. We earlier reported that many clinical GAS isolates with documented nephritogenic capacity show non-immune binding of monomeric or aggregated IgG. Moreover, in a rabbit model of APSGN we obtained evidence for an important role of streptococcal IgG Fc binding proteins (IgGFcBPs) belonging to the M family surface proteins; thus, hyperimmunization by whole IgGFcBP-positive streptococci was shown to induce renal glomerular changes with deposition of IgG and complement C3, resembling the picture recorded in human APSGN. These typical renal changes were always preceded by the appearance of circulating anti-IgG antibodies. In the present work, using the same rabbit model, each of two purified IgGFcBPs, isolated from type M22 GAS, were found to elicit glomerular degenerative damage comparable to that caused by whole bacteria, as well as formation of anti-IgG. In addition, the induction by whole streptococci (type M1) of experimental APSGN was inhibited by the i.v. administration of purified human or rabbit IgG Fc, but not Fab, fragment, supporting the importance of Fc-mediated mechanisms in causation of glomerulonephritis. We propose that anti-IgG antibody, induced by streptococcal IgGFcBP, facilitated renal accumulation of IgG-containing complexes, which in turn triggered complement deposition and proinflammatory cascades. Further studies on the possible beneficial effect of IgG Fc fragment in APSGN should be of interest.

Immune complex binding Streptococcus pyogenes type M12/emm12 in experimental glomerulonephritis

“…3 and Table 3). These morphological changes could be classified as membranous-proliferative glomerulonephritis, as previously reported (Burova et al, 1998(Burova et al, , 2003(Burova et al, , 2012, and compatible with the picture seen in human PSGN (Kambham, 2012).…”

NEPHRITOGENIC ACTIVITY OF STREPTOCOCCUS PYOGENES emm1 AND emm12 GENOTYPES ISOLATED FROM PATIENTS AND ASYMPTOMATIC CARRIERS

“…В итоге изложенная последовательность со-бытий приводит к развитию мембранозно-про-лиферативного PSGN, ранее описанного нами [1,4]. Естественно, что штаммы СГА, не облада-ющие Fc-активностью, оказались неспособны-ми вызывать каскад описанных воспалитель-ных реакций и патологию почек.…”

“…Кроме того, они различаются по характеру Fc-связывания как нативного IgG, так и IgG в сос-таве IC. [4]. Dot-blot-тест ставили на нитроцеллюлозной мембране, используя двукратные разведения супернатанта УЗ-дезинтеграта микробных кле-ток.…”

“…Моде-лирование постинфекционного гломеруло-нефрита выполняли на основании разреше-ния на работу с животными (Animal Welfare Assurance#A5243-01). Нефритогенность СГА штаммов тестировали на кроличьей модели PSGN, описанной нами ранее [4]. Кратко, ее схема заключается в следующем: микробные клетки, выращенные в бульоне Todd-Hewitt, убивали нагреванием при 60°С в течение 1,5 ч, обрабатывали раствором KSCN для удаления связанных иммуноглобулинов и 6 раз отмыва-ли в PBS [2].…”

Past and Present of Streptococcus pyogenes: Some Pathogenic Factors and Their Genetic Determination

“…К примеру, неиммунное связывание М-белков с иммуноглобулинами за счет феномена Fc-взаимодействия приводит к синтезу анти-IgG-антител, образованию IgGанти-IgG-комплексов и в конечном итоге к индукции патологии в жизненно важных органах (почках, сердце), нередко осложняющей СГА-инфекцию. Fc-рецепторная функция М-белков в отношении IgG [8], и, по-видимому, IgA [1], и иммунных комплексов различного генеза [9] оказалась базовым механизмом, определяющим развитие иммунного воспаления в тканях почечных гломерул и миокарда. Штаммы СГА, не обладающие Fc-рецепцией либо лишенные этой способности, не обладают нефритогенностью или кардиотропностью.…”