Frequent hSNF5/INI1 Germline Mutations in Patients with Rhabdoid Tumor

Abstract

Purpose: Germline hSNF5/INI1 mutations are responsible for hereditary cases of rhabdoid tumors (RT) that constitute the rhabdoid predisposition syndrome (RPS). Our study provides the first precise overview of the prevalence of RPS within a large cohort of RT.Experimental Design: hSNF5/INI1 coding exons were investigated by sequencing and by multiplex ligation-dependent probe amplification.Results: Seventy-four constitutional DNAs from 115 apparently sporadic RT were analyzed from 1999 to 2009. Germline mutations were found in 26 patients (35%). Data from 9 individuals from 5 RPS families (siblings) were also studied. The median age at diagnosis was much lower (6 months) in patients with germline mutation (P < 0.01) than in patients without (18 months). Nevertheless, 7 of 35 patients with germline mutation (20%) developed the disease after 2 years of age. The mutation could be detected in only 1 parent whereas germline blood DNA was wild type in the 20 other parent pairs, therefore indicating the very high proportion of germ-cell mosaicism or of de novo mutations in RPS. The former hypothesis could be clearly documented in 1 case in which prenatal diagnosis was positive in a new pregnancy. Finally, the 2 years' overall survival was 7% in mutated and 29% in wild-type patients, mainly due to the worse outcome of RT in younger patients.Conclusions: Our results show a high proportion of germline mutations in patients with RT that can be found at any age and up to 60% in the youngest patients. Genetic counseling is recommended given the low but actual risk of familial recurrence.

Malignant rhabdoid tumors of soft tissues in children. Literature review

“…Доля RTPS1 среди рабдоидных опухолей всех локализаций состав-ляет до 30 %, при этом с высокой вероятностью de novo мутаций, однако не исключен и гонадный мозаицизм [40]. Около 70 % герминальных мутаций при RTPS1 представлено нонсенс-мутациями, мутациями сайтов сплайсинга и делециями/инсерциями в экзонах 2-7, остальные 30 % -делеции/дупликации экзонов, де-леции всего гена [41,42].…”

“…Больные с RTPS1 (наличием герминальных мутаций гена SMARCB1) относительно пациентов со ЗРО, обусловленных только сомати-ческими мутациями, характеризуются более ранней манифестацией заболевания, возможным первич-но-множественным поражением органов и тканей и худшим прогнозом для жизни [40,43]. Помимо это-го у пациентов со ЗРО почек существует риск разви-тия 2-й ЗРО головного мозга (АТРО) [40,44].…”

Germline nonsense-mutations of the SMARCB1 gene in Russian patients with rhabdoid renal tumors

“…В настоящее время выделяют 2 типа синдрома: 1-й тип (RTPS1, OMIM: 609322) обусловлен наличием герминальных мутаций в гене SMARCB1; 2-й тип, зна-чительно более редкий (RTPS2, OMIM: 613325), харак-теризуется мутациями в гене SMARCA4 [5,6]. Доля RTPS1 среди ЗРО всех локализаций составляет 30 % [7,8]. Около 70 % герминальных мутаций при RTPS1 представлены нонсенс-мутациями, мутациями сайтов сплайсинга и небольшими делециями / инсерциями в экзонах 2-7, остальные 30 % -внутригенными деле-циями / дупликациями экзонов и протяженными де-лециями всего гена [9,10].…”

“…Отметим, что частота встречаемости мутаций в на-шей работе была ниже, чем у некоторых других авторов [8,10]. Это может быть объяснено как популяционны-ми особенностями, так и тем, что нами был проведен анализ только точковых мутаций секвенированием по Сэнгеру, который целесообразно дополнять анали-зом на протяженные делеции гена с помощью, напри-мер, мультиплексной амплификации лигированных зондов или цифровой ПЦР.…”

“…Это может быть объяснено как популяционны-ми особенностями, так и тем, что нами был проведен анализ только точковых мутаций секвенированием по Сэнгеру, который целесообразно дополнять анали-зом на протяженные делеции гена с помощью, напри-мер, мультиплексной амплификации лигированных зондов или цифровой ПЦР. Как и в нашем исследова-нии, практически все обнаруженные точковые мута-ции у других авторов -мутации de novo, что обуслов-лено высокой летальностью и инвалидизацией больных с RTPS1 до достижения репродуктивного возраста [7][8][9][10]. Отсутствие «горячих» точек мутагене-за и преобладание нонсенс-мутаций над другими ти-пами однонуклеотидных мутаций согласуются с име-ющимися данными о нарушениях в гене SMARCB1 при RTPS1 [9].…”