From Synthesis to Biologics: Preclinical Data on a Chemistry Derived Anticancer Vaccine

Abstract

A fully synthetic anticancer vaccine 2 has been prepared via bio-conjugation of unimolecular pentavalent construct 1 – containing five prostate and breast cancer associated carbohydrate antigens, Globo-H, GM2, STn, TF and Tn – to maleimide-modified carrier protein KLH. An improved conjugation protocol has been developed, which allowed us to obtain a higher epitope ratio of the unimolecular pentavalent glycopeptide antigen to the carrier protein (505/1 versus 228/1 for the previous version). KLH conjugate 2 has been subsequently submitted to preclinical immunogenic evaluation in mice in the presence of QS-21 as an adjuvant. Through standard ELISA assay, this vaccine candidate showed high promise in inducing IgG and IgM antibodies against each of the five individual carbohydrate antigens. In addition, FACS analysis indicated that these antibodies were able to react with MCF-7 breast cancer cell lines expressing these five carbohydrate antigens.

Auf dem Weg zur automatisierten Oligosaccharid‐ Synthese

“…[348] Vor kurzem beschrieben Danishefsky und Mitarbeiter die Herstellung und biologische Evaluierung eines unimolekularen pentavalenten KLH-Konjugats mit Globo-H, GM2, sTn, Tn und Tf in Mäusen (Abbildung 22 a3). [349] Mit einem verbesserten Biokonjugationsprotokoll erwies sich dieser Impfstoffkandidat als vielversprechend, IgG-und IgMAntikçrper gegen jedes der fünf individuellen Kohlenhydratantigene zu induzieren. Andere KLH-Konjugate von Gb3 mit dem Peptid MUC5Ac, wenn sie als Cluster präsen-tiert wurden, waren auch in der Lage, Eierstockkrebszellen anzugreifen.…”

Zum Wirkungsbereich der chemischen Synthese: Aufbau einer Minipipeline in einem akademischen Labor

“…So können Art und Verteilung der an der Zelloberfläche exprimierten Antigene sehr heterogen sein und oft in Abhängigkeit von der Zellentwicklung schwanken. [49] [52] Erfreulicherweise wurden nach der Impfung von Mäusen mit dem KLH-konjugierten pentavalenten Vakzin II IgM-und/oder IgG-Antikörper gegen jedes der fünf Antigene im Vakzin-Konstrukt gebildet. Dieses pentavalente Vakzin II der zweiten Generation wird derzeit für klinische Tests der Phase I vorbereitet.…”

Hemocyanins in the Immunotherapy of Superficial Bladder Cancer

“…Moreover, hemocyanins have been extensively used as carriers to generate antibodies against diverse hapten molecules and peptides and to induce antigen-specific CD8+ and CD4+ T cell responses (Harris & Markl, 1999). Currently, hemocyanins are used as carrier-adjuvants for several tumor-associated antigens (TAAs), such as glycolipid and glycoprotein (mucin-like) antigens, in experimental therapeutic vaccines against certain cancers, including melanomas, sarcomas, breast, prostate, ovary and lung (Musselli et al, 2001;Schumacher, 2001;Zhu et al, 2009;Del Campo et al, 2011). Other therapeutic strategies that use hemocyanins include dendritic cell (DC) vaccines pulsed with tumor lysates to enhance interferon gammaIFN- production by tumor-reactive T cells (Timmerman & Levy, 2000;Shimizu et al, 2001;Millard et al, 2003;Lopez et al, 2009;Jacobs et al, 2010;Lesterhuis et al, 2011) and anti-idiotype vaccines for some types of B cell malignancies (Leitch & Connors, 2005;Kafi et al, 2009).…”