The case of COVID-19 continues to increase. Health protocols are being promoted by the government in an effort to prevent the spread of COVID-19. The purpose of this study was to analyze the relationship between knowledge and adherence to the 3M health protocol with the incidence of COVID-19 in Banjarmasin City. This study used an analytic observational method in the form of a case control in Pemurus Dalam Public Health Center in Banjarmasin City using a questionnaire distributed via a google form link, the data were analyzed using the chi square test. The results showed that subjects in the case group 43% had poor knowledge and 12% did not comply with health protocols when compared to the control group which only had a little bad knowledge (11%) and more who obeyed health protocols (91%). The conclusion of this study is that there is a significant correlation (p value < 0,050) between knowledge and compliance with the 3M health protocol with the incidence of COVID-19 in Pemurus Dalam Community Health Center in 2021. Keywords: knowledge, compliance, health protocol, incidence, COVID-19 Abstrak: Jumlah kasus COVID-19 terus meningkat. Protokol kesehatan sedang digalakkan oleh pemerintah dalam upaya pencegahan penyebaran COVID-19. Tujuan penelitian ini untuk menganalisis hubungan antara pengetahuan dan kepatuhan protokol kesehatan 3M dengan kejadian COVID-19 di Kota Banjarmasin. Penelitian ini menggunakan metode observasional analitik berupa case control di Puskesmas Pemurus Dalam Kota Banjarmasin dengan menggunakan kuesioner yang disebarkan melalui link google form, data dianalisis menggunakan uji chi square. Hasil penelitian menunjukkan bahwa subjek pada kelompok kasus 43% memiliki pengetahuan kurang dan 12% tidak mematuhi protokol kesehatan jika dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya memiliki sedikit pengetahuan buruk (11%) dan lebih banyak yang mematuhi protokol kesehatan (91%). Kesimpulan dari penelitian ini adalah terdapat hubungan yang signifikan (p value < 0,050) antara pengetahuan dan kepatuhan protokol kesehatan 3M dengan kejadian COVID-19 di Puskesmas Pemurus Dalam Tahun 2021. Kata-kata kunci: pengetahuan, kepatuhan, protokol kesehatan, kejadian, COVID-19