Genetic susceptibility to neuroblastoma

Abstract

Until recently, the genetic basis of neuroblastoma, a heterogeneous neoplasm arising from the developing sympathetic nervous system, remained undefined. The discovery of gain-of-function mutations in the ALK receptor tyrosine kinase gene as the major cause of familial neuroblastoma led to the discovery of identical somatic mutations and rapid advancement of ALK as a tractable therapeutic target. Inactivating mutations in a master regulator of neural crest development, PHOX2B, have also been identified in a subset of familial neuroblastomas. Other high penetrance susceptibility alleles likely exist, but together these heritable mutations account for less than 10% of neuroblastoma cases. A genome-wide association study of a large neuroblastoma cohort identified common and rare polymorphisms highly associated with the disease. Ongoing resequencing efforts aim to further define the genetic landscape of neuroblastoma.

Seltene Tumordispositionssyndrome mit Manifestation im Kindesalter

“…Weitere Hinweise auf ein zugrunde liegendes TDS sind ein im Vergleich zum Durchschnitt jünge-res Erkrankungsalter der Patienten sowie multifokale oder bilaterale Tumoren [20,22,26]. Familiäre Neuroblastome folgen meist einem autosomal-dominanten Erbgang und sind durch eine inkomplette Penetranz mit starker intrafamiliärer Variabilität gekennzeichnet [26].…”

“…Als genetische Ursache wurden heterozygote Keimbahnmutationen in Genen identifiziert, deren Proteinprodukte bei der Entwicklung des sympathischen Nervensystems von Bedeutung sind. Im Rahmen dieser Übersicht fokussieren wir auf konstitutionelle genetische Veränderungen der Gene ALK und PHOX2B [20,26]. Daneben spielen aber auch andere Syndrome eine Rolle, zum Beispiel RASopathien (insbesondere Costello-Syndrom), das Li-Fraumeni-Syndrom, das BWS mit Keimbahnmutationen im CDKN1C-Gen (siehe oben), das Sotos-Syndrom und das Weaver-Syndrom [4].…”

“…Die Mehrzahl der Patienten weist zusätzliche Symptome wie eine medizinische genetik 3 · 2017 287 kongenitale zentrale Hypoventilation und/oder einen Morbus Hirschsprung auf [29]. PHOX2B-Mutationen sind für etwa 10 % der hereditären Neuroblastome verantwortlich [26].…”

“…Das ALK-Gen trägt die genetischen [26,30]. Unter den bekannten "hot spot" Mutationen stellt NM_004304.4:c.3824G>A p.(Arg1275Gln) (rs113994087) die häu-figste Keimbahnveränderung dar und zeigt eine nahezu vollständige Penetranz [26].…”

“…Unter den bekannten "hot spot" Mutationen stellt NM_004304.4:c.3824G>A p.(Arg1275Gln) (rs113994087) die häu-figste Keimbahnveränderung dar und zeigt eine nahezu vollständige Penetranz [26]. Diese Mutation ist für etwa 45 % der hereditären Fälle verantwortlich [29].…”