Genotype‐phenotype correlation of Coffin‐Siris syndrome caused by mutations in SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1, and ARID1A

Abstract

Coffin-Siris syndrome (CSS) is a rare congenital malformation syndrome, recently found to be caused by mutations in several genes encoding components of the BAF complex. To date, 109 patients have been reported with their mutations: SMARCB1 (12%), SMARCA4 (11%), SMARCE1 (2%), ARID1A (7%), ARID1B (65%), and PHF6 (2%). We review genotype-phenotype correlation of all previously reported patients with mutations in SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1, and ARID1A through reassessment of their clinical and molecular findings. Cardinal features of CSS included variable degrees of intellectual disability (ID) predominantly affecting speech, sucking/feeding difficulty, and craniofacial (thick eyebrows, long eyelashes), digital (hypoplastic 5th fingers or toes, hypoplastic 5th fingernails or toenails), and other characteristics (hypertrichosis). In addition, patients with SMARCB1 mutations had severe neurodevelopmental deficits including severe ID, seizures, CNS structural abnormalities, and no expressive words as well as scoliosis. Especially, those with a recurrent mutation "p.Lys364del" represented strikingly similar phenotypes including characteristic facial coarseness. Patients with SMARCA4 mutations had less coarse craniofacial appearances and behavioral abnormalities. Patients with SMARCE1 mutations had a wide spectrum of manifestations from severe to moderate ID. Patients with ARID1A also had a wide spectrum of manifestations from severe ID and serous internal complications that could result in early death to mild ID. Mutations in SMARCB1, SMARCA4, and SMARCE1 are expected to exert dominant-negative or gain-of-function effects, whereas those in ARID1A are expected to exert loss-of-function effects.

Mutations in ARID2 are associated with intellectual disabilities

“…Haploinsufficiency of ARID1B has been identified as a frequent cause of intellectual disability, agenesis of the corpus callosum [12,13], and autism [14,15]; and mutations in ARID1A and ARID1B cause Coffin-Siris syndrome [16,17]. Studies also have identified other core catalytic units of the SWI/SNF complexes as causes of neurological diseases, including SMARCA2 in Nicolaides-Baraitser syndrome (NBS) [18] and SMARCB1, SMARCA4, and SMARCE1 in CoffinSiris syndrome [19].…”

Mutations of the Smarcb1 Gene in Human Cancers

“…Скрининг на мутации в генах SWI/SNF-комплекса показал, что 80% пациентов с синдромом Коффина -Сириса несут герминаль-ную мутацию в одном из них [6]. К настоящему времени описаны 109 пациентов с мутациями в 6 генах комплекса SWI/SNF, частоты которых распределены следующим образом: SMARCB1 -12%, SMARCA4 -11%, SMARCE1 -2%, ARID1A -8%, ARID1B -65% и PHF6 -2% [33]. Несмотря на то что чаще всего мутации обнаруживали в гене ARID1B, классический тип синдрома Коффина -Сириса связан в первую очередь с мутациями SMARCB1.…”

“…Кроме того, если в других перечисленных генах не наблюдали «горячие точки» мутагенеза, то все мутации SMARCB1 при синдроме Коффина -Сириса локализованы в 8-9-м экзонах, кодирую-щих С-конец белка, рядом с консервативной по-следовательностью SNF5-домена. Самой частой мутацией независимо от популяционной принад-лежности является p.K364del [32,33]. Именно поэ-тому SMARCB1 при синдроме Коффина -Сириса представляет собой удобную мишень для пря-мой ДНК-диагностики.…”

“…Именно поэ-тому SMARCB1 при синдроме Коффина -Сириса представляет собой удобную мишень для пря-мой ДНК-диагностики. Идентифицированные как причина синдрома Коффина -Сириса мута-ции SMARCB1 не задействованы в канцерогенезе (за очень редкими исключениями: в одном слу-чае с миссенс-мутацией в экзоне 9 гена SMARCB1 пациент с синдромом Коффина -Сириса имел также шванноматоз, мутация p.Arg377His од-нажды была найдена как соматическая мутация в менингиоме) [4,33]. Мутации при синдроме Коффина -Сириса в очередной раз демонстри-руют плейотропное действие гена SMARCB1, осу-ществляющего одну из важных биологических функций -ремоделинг хроматина.…”

The SWI/SNF BAF-A complex is essential for neural crest development

“…Coffin-Siris syndrome (CSS) (MIM 135900) is congenital associated with intellectual disability or developmental delay, hypoplastic fifth fingernails, and patterning defects in the head (broad nasal bridge, low set ears, cleft palate, choanal atresia, hearing loss) and heart (ventricular septal defects or VSDs, malposition of great arteries, and patent ductus arteriosus) (Kosho et al, 2014; Kosho et al, 2013; Schrier et al, 2012). The most severe cases of CSS result in intrauterine or early childhood death with associated cardiac defects (Coulibaly et al, 2010; Kosho et al, 2014; Kosho et al, 2013; Nemani et al, 2014; Santen et al, 2013).…”