Glycosphingolipide – Natur, Funktion und pharmakologische Modulierung

Abstract

Die Entdeckung der Glycosphingolipide wird im Allgemeinen Johan L. W. Thudichum zugeschrieben, der 1884 über die chemische Zusammensetzung des Gehirns publizierte. In seinen Studien isolierte er aus ethanolischen Hirnextrakten mehrere Verbindungen, die er als Cerebroside bezeichnete. Eine dieser Verbindungen, Phrenosin (heute als Galactosylceramid bekannt), unterwarf er einer sauren Hydrolyse, aus der drei Komponenten hervorgingen. Eine Komponente identifizierte er als Fettsäure, eine andere als Isomer zur D‐Glucose, heute als D‐Galactose bekannt. Die dritte Komponente mit “alkaloidaler Natur” gab Thudichum “viele Rätsel” auf, weshalb er sie Sphingosin nannte, nach dem mythologischen Rätsel der Sphinx. Derzeit sind Sphingolipide und ihre glycosidierten Derivate Gegenstand intensiver Forschung mit dem Ziel, ihre Funktion für die strukturelle Integrität der Zellmembran, ihre Teilnahme in Erkennungs‐ und Signalübertragungsvorgängen und besonders ihre Beteiligung an pathologischen Prozessen, die als Ursache menschlicher Krankheiten (z. B. von Sphingolipidosen und Typ‐2‐Diabetes) gelten, aufzuklären. Dieser Aufsatz wird auf neuere Befunde zur Biosynthese, Funktion und zum Abbau von Glycosphingolipiden im Menschen eingehen, mit Fokus auf das Glycosphingolipidglucosylceramid. Besondere Aufmerksamkeit richtet sich auf die klinische Bedeutung von Verbindungen, die mit den Faktoren des Glycosphingolipid‐Metabolismus wechselwirken.

Potent Glycosidase Inhibition with Heterovalent Fullerenes: Unveiling the Binding Modes Triggering Multivalent Inhibition

“…The myriad roles of GHs in nature include the degradation of biomass (e.g., cellulose and hemicellulose), some antipathogenic (e.g., lysozyme) or pathogenic (e.g., viral neuraminidases, NAs) functions, and a plethora of normal cellular functions (e.g., glycoprotein biosynthesis, glycoconjugate metabolism, glycogen degradation). Consequently, some of the members of this vast family of enzymes are considered extremely attractive targets for the development of therapeutic agents for the treatment of pathologies such as diabetes, cancer, influenza, AIDS and other viral infections, Alzheimer disease or lysosomal storage disorders . The efforts towards this end have led to the discovery of potent inhibitors and effectors of glycosidases .…”

Novel Activity‐Based Probes for Broad‐Spectrum Profiling of Retaining β‐Exoglucosidases In Situ and In Vivo

“…[16] In recent years, small molecules that interact with bglucosidases, either as inhibitors or as molecular chaperones, have received growing interest in medicinal chemistry. [17,18] An important issue is the target specificity of such compounds, particularly given the limited knowledge of the physiological role of GBA2/3. Until recently, few tools were available to monitor active retaining b-exoglucosidases in living cells, and the effect of potential inhibitors on these cells.…”

Chemoenzymatic Synthesis of Globo‐series Glycosphingolipids and Evaluation of Their Immunosuppressive Activities

“…Glycosphingolipids (GSLs) are a major component of eukaryotic cell membranes and are considered to be essential mediators in the formation of raft domains with the aid of cholesterol [1,2] . Because of their amphipathic nature, GSLs are involved in many physiological events (e. g., cellular development and differentiation, signal transduction) and pathogenesis of diseases such as cancer and pathogenic infections [3–6] . GSLs can function as cellular receptors for neighboring cells and serve as specific attachment sites for pathogenic microorganisms and secreted proteins [7] .…”