Green Tea Polyphenols Rescue of Brain Defects Induced by Overexpression of DYRK1A

Guedj, Fayçal; Sebrié, Catherine; Rivals, Isabelle; Ledru, Aurélie; Paly, Evelyne; Bizot, Jean C.; Smith, Desmond J.; Rubin, Edward M.; Gillet, Brigitte; Arbonés, Mariona; Delabar, Jean Maurice

doi:10.1371/journal.pone.0004606

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“…L'étude de la physiopathologie de la trisomie 21 a, quant à elle, permis de jeter les bases d'une meilleure prévention tertiaire, voire d'envisager des cibles thérapeutiques pour cette affection. Plusieurs articles récents font état de succès de stratégies thérapeutiques appliquées aux modèles animaux [48][49][50]. Enfin, il convient de souligner ici que ces travaux sur l'étiopathogénie de la trisomie 21 pourraient bénéficier à l'ensemble des maladies génétiques.…”

Section: Resultsunclassified

Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Turleau

Vekemans

2010

Med Sci (Paris)

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Il y a 50 ans, en 1959, la présence d'un chromosome surnuméraire dans le syndrome de Down 1 était décrite par plusieurs équipes, en particulier dans l'article princeps de Lejeune, Gautier et Turpin [1]. La voie était ouverte pour la description des autres anomalies de nombre et de structure des chromosomes. Depuis un demi-siècle, la trisomie 21 représente le modèle d'étude des pathologies humaines résultant de la présence, en excès, d'un chromosome ou d'un segment de chromosome. Une revue complète des travaux effectués pendant ces décennies étant difficilement envisageable dans le cadre de cet article, nous avons choisi de traiter principalement les mécanismes de survenue des aneuploïdies (déviation du nombre des chromosomes par rapport à un multiple exact de l'état haploïde qui est de 23 chromosomes chez l'homme) et les conséquences des déséquilibres de dosage génomique. Étiologie de la trisomie 21Origines de la non-disjonction des chromosomes Dès les années 1980, l'utilisation des hétéro morphismes chromosomiques a permis de déterminer l'origine parentale de la non-disjonction et le stade méiotique auquel elle survient. Par la suite, l'utilisation des marqueurs hautement polymorphes permettant d'étudier l'ADN des 1 Du nom du Dr Langdon Down qui fut le premier, en 1866, à décrire quelques-unes des caractéristiques des personnes atteintes.> Cinquante ans après la découverte de l'étiolo-gie du syndrome de Down, la trisomie 21 reste le modèle d'étude des pathologies humaines résul-tant de la présence d'un chromosome, ou d'un segment de chromosome, en excès. Dans cette revue seront discutés principalement les méca-nismes de survenue des aneuploïdies et les consé-quences des déséquilibres de dosage génomique. L'étude des marqueurs génétiques a montré que la trisomie 21 résulte dans 90 % des cas d'une erreur au cours de la méiose maternelle. Environ 8 % des cas résultent d'une erreur paternelle et dans 2 % des cas il existe une non-disjonction mitotique postzygotique. La base biologique de l'effet de l'âge maternel reste largement inconnue. L'absence de recombinaison génétique entre chromosomes homologues ou la présence d'un échange en position télomérique sont deux facteurs de risque de non-disjonction observés chez la femme jeune. Avec l'élévation de l'âge maternel apparaissent des non-disjonctions liées à des échanges péricentromériques. L'étude des trisomies 21 partielles et des modèles murins, combinée aux progrès réalisés dans la connaissance de la carte physique et du transcriptome, a permis d'identifier des gènes directement ou indirectement impliqués dans la pathogénicité du syndrome de Down. La description récente de voies métaboliques contrôlées par les gènes DYRK1A et RCAN1 et pouvant être impliquées dans un grand nombre de processus biologiques et de phénoty-pes associés à la trisomie 21 permet d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. < Service de cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres,

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Section: Resultsunclassified

Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Turleau

Vekemans

2010

Med Sci (Paris)

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“…In the first experiment, mice were treated with a high dose of EGCG (30 mg/kg/day), and in 381 the second experiment they received a lower dose (9 mg/kg/day). Since EGCG crosses the placenta and 382 reaches the embryo 48 , the treatment was administered prenatally at embryonic day 9 (E9) to optimize 383 . CC-BY-NC 4.0 International license It is made available under a (which was not peer-reviewed) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity.…”

Section: Modulating a Multisystem Circuit To Minimize Developmental Amentioning

confidence: 99%

Epigallocatechin-3-Gallate Improves Facial Dysmorphology Associated with Down Syndrome

Llambrich

González

et al. 2018

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33In Down syndrome (DS), the overall genetic imbalance caused by trisomy of chromosome 21 leads to a 34 complex pleiotropic phenotype that involves a recognizable set of facial traits. Several studies have 35shown the potential of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a green tea flavanol, as a therapeutic tool for 36 alleviating different developmental alterations associated with DS, such as cognitive impairment, skull 37 dysmorphologies, and skeletal deficiencies. Here we provide for the first time experimental and clinical 38 evidence of the potential benefits of EGCG treatment to facial morphology. Our results showed that 39 mouse models treated with low dose of EGCG during pre-and postnatal development improved facial 40 dysmorphology. However, the same treatment at high dose produced disparate facial morphology 41 changes with an extremely wide and abnormal range of variation. Our observational study in humans 42 revealed that EGCG treatment since early in development is associated with intermediate facial 43phenotypes and significant facial improvement scores. Overall, our findings suggest a potential 44 beneficial effect of ECGC on facial development, which requires further research to pinpoint the optimal 45 dosages of EGCG that reliably improve DS phenotypes. Current evidence warns against the non-46 prescribed intake of this supplement as a health-promoting measure. 47 48 Introduction 49

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“…In fact, gene therapy applied to the TgDyrk1A mouse model has shown that normalization of Dyrk1A gene expression was able to attenuate behavioural phenotypes, restore motor-coordination and improve sensorimotor gating (Ortiz-Abalia et al, 2008). Moreover, modulation of DYRK1A activity with the use of epigallocatechin gallate (EGCG), found in great amounts in green tea leaves, has proved successful in reverting DYRK1A-induced synaptic vesicle endocytosis defects in cultured hippocampal neurons (Kim et al, 2010) and rescuing the major phenotypic features of DYRK1A transgenic mice (Guedj et al, 2009). Following these positive outcomes, a human clinical trial has been recently completed, although no results have been published so far (NCT01394796).…”

Section: Down Syndromementioning

confidence: 99%