Halogenbrücken‐induzierte Aktivierung einer Kohlenstoff‐ Heteroatom‐Bindung

Abstract

Professor Robert Weiss zum 70. Geburtstag gewidmetHalogenbrücken sind attraktive nichtkovalente Wechselwirkungen zwischen terminalen Halogenatomen in Verbindungen des allgemeinen Typs R-X (X = Cl, Br, I) und LewisBasen (LBs). [1][2][3] Voraussetzung für die Bildung einer starken Halogenbrücke ist ein möglichst elektronegatives Fragment R, beispielsweise in Form polyfluorierter Alkyl-oder Phenylreste (Schema 1). [1,2] Dadurch wird einerseits eine Region positiven elektrostatischen Potentials an der von R abgewandten Seite des Halogenatoms induziert ("s-Loch") [4] und andererseits der n!s*-Ladungstransfer der Lewis-Base mit dem Halogenbrückendonor R-X begünstigt.[5] Die elektronische Natur der Wechselwirkung bedingt bei Halogenbrü-cken einen R-X···LB-Winkel von ca. 1808 und somit eine hohe Direktionalität. [2a,b] Obwohl schon lange bekannt und nachgewiesen, [5a,b] haben Halogenbrücken erst seit den 1990er Jahren verstärk-tes Interesse erfahren. [2a,b, 6] Neben grundlegenden Arbeiten wurden bisher vor allem Untersuchungen zum rationalen Design von Festkörpern veröffentlicht, [2b,c, 7] etwa für Flüs-sigkristalle [8] und leitfähige Materialien.[9] Starke Halogenbrücken (XBs) wurden hierbei oftmals mit Halogeniden als Lewis-Basen beobachtet. [2a, 10] Auch in Lösung gab es schon früh Hinweise [11] (und inzwischen auch Nachweise) [3c, 12] für das Auftreten von XBs. Erste Anwendungen in Form von XBbasierten Halogenidrezeptoren wurden aber erst kürzlich vorgestellt.[13] Bolm et al. berichteten zudem über die katalytische Wirkung von XB-Donoren des Typs 1 (Schema 1) bei der Reduktion von Chinolinderivaten. [14] Die Eigenschaft von Thioharnstoffderivaten, [15] als Rezeptoren für Anionen fungieren zu können, wurde in letzter Zeit zunehmend zur Aktivierung von Substraten und zur asymmetrischen Induktion in Wasserstoffbrücken-basierten organokatalytischen Reaktionen eingesetzt. [16,17] Dabei bindet der Katalysator an (meist während der Reaktion freigesetzte) Halogenide, [17b,d] Angesichts der zahlreichen Beispiele von Halogenbrü-ckenaddukten mit Halogenidsalzen hatten wir uns zum Ziel gesetzt, Kohlenstoff-Halogen-Bindungen mit starken XBDonoren zu aktivieren. Deren Koordination an die freien Elektronenpaare des terminalen Halogenatoms sollte zumindest eine Lockerung der entsprechenden C-X-Bindung, wenn nicht im Extremfall sogar eine heterolytische Spaltung bewirken können. Zusätzliche Triebkraft für die Gesamtreaktion (beispielsweise die Substitution des Halogenids durch ein zugesetztes Nucleophil) könnte aus der Unlöslichkeit des gebildeteten XB-Addukts aus XB-Donor und Halogenidsalz resultieren. Im weitesten Sinne würde der XB-Donor somit als organisches Ag + -¾quivalent fungieren. Als ideales Testsubstrat zur Verwirklichung dieser Idee erschien uns Benzhydrylbromid [20] (4; Tabelle 1), dessen vergleichsweise labile C-Br-Bindung beispielsweise von Ag + -Salzen aktiviert werden kann.[21] Deuteriertes Acetonitril als Solvens sollte einerseits gute Lösungseigenschaften gewähr-leisten und zudem die Bildung von XB-Add...

Iodine(III) Derivatives as Halogen Bonding Organocatalysts

“…Preliminary calorimetric measurements gave ab inding constant of approximately 10 6 m À1 for compound 1a with tetrabutylammonium (TBA) bromide in acetonitrile,which is higher (by afactor of 2) than that of our previously employed bidentate XB donor 5a (Figure 4) under identical conditions. [20] Consequently,w ed ecided to use am ore challenging variant of our earlier halide abstraction benchmark reaction (the solvolysis of benzhydryl bromide) [21] and instead investigated the reaction of benzhydryl chloride 6 to acetamide 7 in wet acetonitrile ( Figure 5).…”

Direct N‐Glycofunctionalization of Amides with Glycosyl Trichloroacetimidate by Thiourea/Halogen Bond Donor Co‐Catalysis

“…Astronger Brønsted acid resulted in the production of 3a,albeit in 26 %yield (entry 7), indicating that the acidity of the catalyst affects production of 3a.Indeed, as previously reported, with 10 mol %o ft rimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) [8] as ac onventional Lewis acid, the donor 1 was immediately consumed, and 3a was obtained in 25 %y ield (entry 8), along with several inseparable byproducts.Asthe results were not satisfactory,wenext investigated several XB donors as cooperative catalysts (entries 9-12). We found that combination of thiourea 5 with 2-iodobenzimidazolium-type XB donors 7b [14] afforded 4a as amajor product in 66 %y ield (entry 11). An ewly designed XB donor with extended aromatic rings 7c similarly afforded 4a as the major product (entry 12).…”

“…[12c] Although thiourea have been recently employed for glycosylation [11] and acetalization [13] of alcohols, its acidity was insufficient to activate trichloroacetimidate. [11a,b] We envisioned that asoft and mild Lewis acid, such as 2-iodoazolium salt [14] (R 2 ¼ 6 H) as halogen bond (XB) donor, [15][16][17] used as ac o-catalyst would interact with the soft Lewis basic moiety of thiourea [18] to increase the HB-donating ability of thiourea, [19] so that the LG could be activated [20] with wide functional group tolerance.The produced N-acylorthoamides [21] would serve as intermediates for thermodynamically favored b-N-glycosides [10] (Scheme 1a,p ath d, Nu = amide), and offer au nique traceless N-glycofunctionalization of amide,i mpacting on prodrug synthesis.I nf act, during the course of our investigation on the rearrangement of Nacylorthoamide to N-glycoside (path d), we have developed an ew type of Brønsted-acid-salt catalyst, comprised of Brønsted acid and 2-halogenated azole,w hich was found to be an efficient catalyst for the direct N-glycosylation of various amides using the same glycosyl trichloroacetimidates (path band/or paths aa nd d).…”

Ditopic Ion Transport Systems: Anion–π Interactions and Halogen Bonds at Work

“…The rarity of functional halogen bonds [5][6][7][8][9][10] compared to the frequency of hydrogen bonds is reminiscent of the situation with anion-p interactions [11] compared to the ubiquitous cation-p interactions. Increasing in strength with halogen atom polarizability, halogen bonds are most efficient with iodine substituents.…”

“…[7] Halogen bonds have been studied extensively in solid-state crystal engineering. [5] Whereas pioneering examples for rational drug design [8] and anion binding with halogen bonds in solution exist, [9] their application to catalysis [10] and particularly to transport is essentially unexplored.…”