Heparin-Protein-Wechselwirkungen

Abstract

Heparin, ein zu den Glycosaminoglycanen gehörendes sulfatiertes Polysaccharid, zeigt eine Reihe wichtiger biologischer Wirkungen, die aus der Wechselwirkung mit Proteinen resultieren. Da Heparin die Geschwindigkeit erhöht, mit der Antithrombin die Serinproteasen in der Blutgerinnungskaskade inhibiert, findet es breite Anwendung als Antikoagulans (Antiblutgerinnungsmittel). Heparin und das strukturverwandte Heparansulfat sind komplizierte lineare Polymere, die aus Ketten unterschiedlicher Länge und Sequenz bestehen. Heparansulfat, das an den Oberflächen tierischer Zellen und in der extrazellulären Matrix ubiquitär ist, vermittelt ebenfalls eine Reihe physiologischer und pathophysiologischer Prozesse. Die Schwierigkeiten bei der Beurteilung der Rolle von Heparin und Heparansulfat in vivo können zum Teil auf die Unkenntnis der genauen Struktur und Sequenz dieser Polysaccharide zurückgeführt werden. Abgesehen davon weiß man über Kohlenhydrat‐Protein‐Wechselwirkungen viel weniger als über die eingehend untersuchten Protein‐Protein‐ und Protein‐Nucleinsäure‐Wechselwirkungen. Die neuere umfangreiche Forschung über strukturelle, kinetische und thermodynamische Aspekte der Proteinbindung von Heparin und Heparansulfat führte zu neuen Erkenntnissen über die Heparin‐Protein‐Wechselwirkungen. Viele dieser Wechselwirkungen sind hochspezifisch, deshalb ist es für die Entwicklung neuer Therapeutika von grundlegender Bedeutung, sie auf molekularer Ebene zu verstehen. Dieser Aufsatz konzentriert sich auf die strukturellen und konformativen Eigenschaften von Heparin, die für die Wechselwirkungen mit Proteinen wichtig sind, außerdem wird die Wechselwirkung von Heparin und Heparansulfat mit ausgewählten Heparin‐bindenden Proteingruppen behandelt.

Molecular structure of basic oligomeric building units of heparan-sulfate glycosaminoglycans

“…A conformational search using theoretical methods is, for such large molecules, limited to the application of some of the available force-field methods. However, there is still no molecular mechanics force-field parametrization capable of adequately reproducing all glycosaminoglycan conformational features [9,38]. It is common in the theoretical investigation of glycosaminoglycans to use structural data obtained from experimental NMR spectroscopy or X-ray crystallography as guides to the quality of the calculations.…”

“…This complex organic acid, which is found especially in lung and liver tissue, has a mucopolysaccharide as its active constituent, prevents platelet agglutination and blood clotting, and is therapeutically used in the form of its sodium salt in the treatment of thrombosis and in heart surgery. Its antithrombotic activity is explained by the interaction with protein antithrombin III (AT-III) [7,[9][10][11]. The action of heparin starts when it binds to antithrombin through a group of five subunits (DEFGH).…”

Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events

“…Heparin, a complex glycosaminoglycan polysaccharide, is widely used as an anticoagulant in a number of settings, including kidney dialysis and acute coronary syndromes (1,2,3). Recently there has been marked increase in serious adverse events associated with heparin therapy, with hundreds of patients affected.…”

Whole-organ engineering with natural extracellular materials

“…Many of these molecules are 'multimodal', providing binding sites for both cell and ECM protein [3]. Comprehensive reports on specific natural ECM molecules and their respective functions have been published [4][5][6][7][8]. ECM in organ systems comprises two major components, which include the basal lamina and the stromal matrix.…”