High Molecular Weight ACTH-Precursor Presence in a Metastatic Pancreatic Neuroendocrine Tumor Causing Severe Ectopic Cushing's Syndrome: A Case Report

Abstract

Ectopic ACTH-secretion causing Cushing's syndrome is unusual and its diagnosis is frequently challenging. The presence of high-molecular-weight precursors throughout pro-opiomelanocortin (POMC) translation by these tumors is often not reported. We present the case of a 49-year-old woman with a 3-month history of proximal muscular weakness, skin pigmentation, and weight loss. Upon initial evaluation, she had a full moon face, hirsutism, and a buffalo hump. Laboratory workup showed hyperglycemia, hypokalemia and metabolic alkalosis. ACTH, plasma cortisol, and urinary free cortisol levels were quite elevated. Serum cortisol levels were not suppressed on dexamethasone suppression testing. An octreo-SPECT scan showed enhanced nucleotide uptake in the liver and pancreas. Transendoscopic ultrasound-guided biopsy confirmed the diagnosis of a pancreatic ACTH-secreting neuroendocrine tumor (NET). Surgical excision of both pancreatic and liver lesions was carried out. Western blot analysis of the tumor and metastases revealed the presence of a high-molecular-weight precursor possibly POMC (at 30 kDa) but not ACTH (normally 4.5 kDa). ACTH-precursor secretion is more frequent in ectopic ACTH-secreting tumors compared with other causes of Cushing's syndrome. Hence, the measurement of such ACTH precursors warrants further evaluation, especially in the context of ACTH-dependent hypercortisolism.

New Approach to Addison Disease: Oral Manifestations Due to Endocrine Dysfunction and Comorbidity Burden

“…On the other hand, hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH) stimulates POMC gene expression in the pituitary gland, most of its actions being mediated by CRF1R and CRF2R receptors; CRH expression and its receptors in addition to POMC expression have also been identified in skin and mucosa, confirming a complex interaction between glucocorticoid axes and the cutaneomucosal system [ 15 ]. Conditions with POMC- and ACTH-associated pigmentation lesions include AD and Nelson’s syndrome (which develops in Cushing’s disease after bilateral adrenalectomy—typically a last option of therapy when all the other well-known methods have been unsuccessful), both of them underlying pituitary ACTH anomalies, while nonpituitary ACTH disorders include paraneoplastic (ectopic) Cushing’s syndrome, which particularly accompanies some types of neuroendocrine neoplasia and lung cancers that may produce abnormal ACTH with skin actions [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ].…”

Синдром Ектопічної АКТГ (Огляд Літератури Та Випадок Із Прак Тики)

“…Пухлини підшлункової залози -переважно (80%) неактивні NET, що секретують АКТГ, є рідкісними, агресивними й складними для лікування захворюваннями з дуже поганим прогнозом [27,45,55]. Відмічають потенціал таких NET до дедиференціювання та переходу від неактивних до гормонсекретуючих, що може ускладнити діагностику та лікування [58].…”

“…Вважають, що корисним тестом може бути також визначення рівня попередників АКТГ, бо, як вказано вище, ектопічні АКТГ-секретуючі пухлини, зазвичай, не повною мірою синтезують АКТГ з POMC, що призводить до збільшення вмісту останнього в кровообігу [45]. Встановлено, що співвідношення між концентрацією POMC чи про-АКТГ і рівня АКТГ у крові хворих з EAS вище порівняно з таким у пацієнтів із хворобою Кушинга [46].…”