High number of additional genetic lesions in acute myeloid leukemia with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1: frequency and impact on clinical outcome

Abstract

t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1-positive acute myeloid leukemia (AML) is prognostically favorable; however, outcome is heterogeneous. We analyzed 139 patients with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1-positive AML (de novo: n=117; therapy-related: n=22) to determine frequency and prognostic impact of additional genetic abnormalities. All patients were investigated for mutations (mut) in ASXL1, FLT3, KIT, NPM1, MLL, IDH1, IDH2, KRAS, NRAS, CBL and JAK2. Sixty-nine of 139 cases (49.6%) had 1 mutation in addition to RUNX1-RUNX1T1, and 23/139 (16.5%) had ⩾2 additional mutations. Most common were KITmut (23/139; 16.5%), NRASmut (18/139; 12.9%) and ASXL1mut (16/139; 11.5%). FLT3-ITD, FLT3-TKDmut, CBLmut, KRASmut, IDH2mut and JAK2mut were found in 2.9-5.0%. Additional chromosomal abnormalities (ACAs) were found in 97/139 (69.8%). Two-year overall survival (OS) was 73.4% in 111 intensively treated patients. KITD816mut negatively impacted on OS in de novo AML (2-year OS: 59.1% vs 82.0%, P=0.03), ASXL1mut on EFS (de novo AML: 20% vs 59.1%, P=0.011; total cohort: 28.6% vs 56.7%, P=0.021). Sex chromosome loss was favorable (2-year EFS: 66.9% vs 43.0%, P=0.031), whereas +8 was adverse on EFS (2-year EFS: 26.7% vs 55.9%, P=0.02). In conclusion, t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1-positive AML shows a high frequency of additional genetic alterations. Investigation for KITD816 and ASXL1mut combined with investigation of ACAs is recommended in t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1-positive AML because of the prognostic significance of these parameters.

Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia with t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 and Additional Cytogenetic Abnormalities

“…Она встречается приблизительно у 7-8 % взрослых больных ОМЛ и у 12-14 % детей [1][2][3]. Согласно по-следней международной классификации ВОЗ 2008 г., этот вариант ОМЛ относится к категории лейкозов c повто-ряющимися генетическими аномалиями и относительно благоприятным прогнозом.…”

“…Поскольку эти больные хорошо отвечают на повторные курсы цитарабина в высоких дозах (HiDAC) [4], они не рассматриваются в качестве кандидатов для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) в первой ремиссии. Между тем доля рецидивов после стандартной химиотерапии достигает 40-50 % [3,5], а результаты аллоТГСК не столь удовлетворительны [6][7][8][9].…”

“…К настоящему времени к прогностически неблагоприятным факторам относятся наличие дополнительных хромосомных нарушений, прежде всего делеции del(9)(q22), трисомии некоторых хромосом, а также сложные нарушения кариотипа [2,3,[10][11][12][13][14]. Что же касается молекулярных маркеров, то про-гностически неблагоприятными являются мутации генов ASXL, BAALC, c-KIT, FLT3 [3,13]. Одним из оптимальных способов ранней диагностики рецидивов лейкозов может быть серийное определение уровня экспрессии гена WT1 [3,9].…”

“…Что же касается молекулярных маркеров, то про-гностически неблагоприятными являются мутации генов ASXL, BAALC, c-KIT, FLT3 [3,13]. Одним из оптимальных способов ранней диагностики рецидивов лейкозов может быть серийное определение уровня экспрессии гена WT1 [3,9]. В частности, в нашей недавней работе, посвященной анализу результатов аллоТГСК у 7 больных разного воз-раста c рецидивами ОМЛ и t(8;21)(q22;q22), с одной сто-роны, показан небольшой успех аллоТГСК, с другой -эффективность при мониторинге в посттрансплантаци-онный период с помощью серийных измерений уровня экспрессии гена WT1.…”

Distinct Gene Mutations, their Prognostic Relevance and Molecularly Targeted Therapies in Acute Myeloid Leukemia (AML)

“…While study on 93 CN-AML patients demonstrated that RUNX1 found to be 16.1% and it were associated with a lower CR rate and with inferior DFS and OS than wild type patients [124]. Recurrent translocation involving RUNX1 include t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 which is most frequent translocation 15-20% of all AML [125,126]. Somatic mutations clustering within the Runt domain of RUNX1 have been described in MDS and AML [127].…”