HLA-DQA1 gene expression profiling in oligoarticular JIA

Haas, Johannes-Peter; Metzler, Markus; Frank, Carola; Haefner, R.; Waßmuth, Ralf

doi:10.1080/08916930902832652

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“…Moreover, dysregulation of HLA gene expression has been reported in the affected joints 35 and immune cells 36,37 of JIA patients. However, the HLA region is estimated to explain ~ 8-13% of JIA's total heritability, suggesting that non-HLA genes make crucial contributions 38,39 .…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Network Analysis Uncovers Gene-Regulatory Intersections Linking Juvenile Idiopathic Arthritis to Blood Cancers and Other Autoimmune Diseases

Pudjihartono,

Ho,

O'Sullivan

2023

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Background Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is an inflammatory joint disease characterized by a complex genetic etiology. As JIA progresses, patients commonly develop additional comorbid conditions, including other autoimmune diseases and cancers. However, the specific gene-regulatory mechanism linking these conditions remains unknown. This study aims to elucidate the underlying gene-regulatory mechanisms that link JIA to its associated comorbidities. Methods A two-sample Mendelian Randomization (MR) analysis was conducted to identify blood-expressed genes causally linked to JIA. Integration of data from expression quantitative trait loci (eQTL), 3 dimensional (3D) genome organization, and protein-protein interaction network was performed to pinpoint sets of single-nucleotide polymorphisms (i.e., spatial eQTL SNPs) regulating the expression of these genes and their interaction partners. These SNPs were then cross-referenced against a public GWAS database to identify other traits that have been previously associated with these SNPs. Results MR analysis identified 54 blood-expressed genes causally linked to JIA. The spatial eQTLs regulating JIA causal genes and their interaction partners were enriched for the GWAS SNPs of 87 comorbid traits. Shared dysregulation of three HLA class II genes (HLA-DQB2, HLA-DRB1, and HLA-DQA2) underpins the association between JIA and most comorbid traits. We highlighted a set of genes on chromosome 6p22.1 (HLA-A, HCG4P5, HLA-T, MOG, TRIM26, HCG, IFITM4P) involved in the association between JIA and specific autoimmune diseases, such as Crohn’s disease, type 1 diabetes, asthma, and rheumatoid arthritis. Unique associations between JIA and Hodgkin lymphoma was identified through genes in 6p21.3 (FKBPL, PBX2, AGER) and chronic lymphocytic leukaemia through the BAK1 gene. Notably, genes like PBX2 and BAK1 have been implicated in the regulation of cell cycle and apoptosis. Conclusions The JIA phenotype is partially determined by an individual's genetic susceptibility to specific co-occurring conditions. Our research enhances the understanding of disease origins by identifying regulatory mechanisms linking JIA with its comorbidities. This offers avenues for pinpointing shared therapeutic targets, thereby improving outcomes for patients with multimorbidity.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Network Analysis Uncovers Gene-Regulatory Intersections Linking Juvenile Idiopathic Arthritis to Blood Cancers and Other Autoimmune Diseases

Pudjihartono,

Ho,

O'Sullivan

2023

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“…Bei der RFpos-pJIA hingegen finden sich die gleichen HLA-Assoziationen wie bei der RA des Adulten [16]. Auch bezüglich der vermuteten «shared-epitopes» bei den assoziierten HLA-Allelen unterscheiden sich PO-JIA, EO-JIA und RFneg-pJIA (shared epitope auf der HLA-DQA-Kette [20-22]) von der RA [19]. Genomweite Assoziationsstudien bestätigten einen differenten genetischen Hintergrund von PO-JIA, EO-JIA und RFneg-pJIA [23] im Vergleich zur RFpos-pJIA und RA [24, 25].…”

Section: äTiologie and Genetikunclassified

Langfristentwicklungen in der Kinder- und Jugendrheumatologie

Haas¹,

Minden²

2023

Kompass Autoimmun

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Im Gebiet der Kinderrheumatologie gab es in den letzten Jahrzehnten immense Fortschritte, die sowohl die Diagnostik, als auch die Therapie nachhaltig verbessert haben. Obwohl erst seit 2003 in Deutschland offiziell als Zusatzbezeichnung anerkannt, stehen heutzutage über 200 Kinder- und Jugendrheumatologen (d.h. 1,4 Kinderrheumatologen pro 100 000 Kinder) für die Erkennung und Behandlung von rheumatischen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen bundesweit zur Verfügung. Neue Erkenntnisse in der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen und die sich stetig weiterentwickelnde genetische Diagnostik haben das rheumatische Krankheitsspektrum und die Behandlungsmöglichkeiten dramatisch erweitert. Internationale Forschungsnetzwerke und eine spezielle Gesetzgebung für die Entwicklung von pädiatrischen Medikamenten führten zur Zulassung von zahlreichen neuen Rheumamedikamenten, deren Sicherheit im klinischen Alltag seit der Jahrtausendwende systematisch in Deutschland untersucht wird. Maßnahmen zur Sicherung der Versorgungsqualität wurden implementiert, Standardinstrumente zur Bewertung der Krankheitsaktivität und Krankheitslast aus Patientensicht eingeführt sowie Initiativen zur Verbesserung der Versorgung Betroffener (z.B. die ProKind-Initiative) auf den Weg gebracht. Diese Veränderungen haben die Prognose und Lebensperspektive rheumakranker Kinder und Jugendlicher verbessert, wenngleich noch weiterer Optimierungsbedarf besteht.

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“…Bei der RF+ pJIA hingegen finden sich die gleichen HLA-Assoziationen wie die RA des Adulten [11]. Auch bezüglich der ver-muteten "Shared-Epitopes" bei den assoziierten HLA-Allelen unterscheiden sich po-JIA, eo-JIA und RF-pJIA (shared epitope auf der HLA-DQA-Kette [15][16][17]) von der RA [14]. Genome-wide Association Studies bestätigten einen differenten genetischen Hintergrund von po-JIA, eo-JIA und RF-pJIA [18] im Vergleich zur RA [19].…”

Section: äTiologieunclassified

Behandlung therapierefraktärer Verläufe der polyartikulären JIA

Haas

2023

Arthritis und Rheuma

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ZUSAMMENFASSUNGAls juvenile idiopathische Arthritis (JIA) wird eine Arthritis mit einer Dauer von mehr als 6 Wochen bezeichnet, wenn: (i) sie vor dem 16. Lebensjahr erstmalig auftritt und (ii) keine anderen Ursachen gefunden werden können. Aus heutiger Sicht lassen sich mindestens 4 Gruppen kindlicher rheumatischer Polyarthritis differenzieren: (a) die zumeist ANA-positiven, Rheumafaktor-negativen kindlichen Formen (eo-JIA und RF– pJIA), (b) die Rheumafaktor-positive Form mit Beginn im Kindes- und Jugendalter (RF+ pJIA), (c) eine polyartikuläre Verlaufsform der sJIA ohne Symptome systemischer Inflammation, (d) die monogenetisch bedingte Polyarthritis aufgrund einer LACC1/FAMIN-Mutation. Letztere ist damit eigentlich keine rheumatische, sondern eine hereditäre Polyarthritis. Ausgehend von den ProKind-Protokollen zur Therapie der polyartikulären JIA wird das Vorgehen bei Nichterreichen der angestrebten Therapieziele erarbeitet. Dies sind neben ausführlicher Diagnostik und Dokumentation der Aktivität die Einschätzung von Komorbiditäten (z. B. Infektionen), Medikamenteninteraktionen und Problemen der „Non-Compliance“ bzw. „Non-Adherence“. Neben Maßnahmen zur Therapie einer fortbestehenden lokalen therapierefraktären Aktivität werden systemische Therapieoptionen, insbesondere die neu verfügbaren Januskinase-Inhibitoren (JAKi), diskutiert.

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HLA-DQA1 gene expression profiling in oligoarticular JIA

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Network Analysis Uncovers Gene-Regulatory Intersections Linking Juvenile Idiopathic Arthritis to Blood Cancers and Other Autoimmune Diseases

Network Analysis Uncovers Gene-Regulatory Intersections Linking Juvenile Idiopathic Arthritis to Blood Cancers and Other Autoimmune Diseases

Langfristentwicklungen in der Kinder- und Jugendrheumatologie

Behandlung therapierefraktärer Verläufe der polyartikulären JIA

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