Penerapan protokol kesehatan sebagai kebiasaan hidup menjadi tuntutan dalam penanggulangan pandemi Covid-19. Setiap orang harus mampu melakukan perubahan perilaku kepatuhan 5M, sehingga dapat mencegah penularan COVID-19, walaupun Indonesia menyuntikkan vaksin sebanyak 283.554.361 dosis. Di Desa Kota Bangun Ulu, pencegah dengan 5M belum diterapkan dengan baik terlihat banyak yang tidak memakai masker, kerumunan yang tidak menerapkan protokol kesehatan. Tujuan penelitian untuk mengetahui faktor yang mempengaruhi penerapan 5M di keluarga dalam pencegahan Covid-19 di Desa Kota Bangun Ulu dengan variabel independen penelitian tingkat pengetahuan, sosial ekonomi, dan dukungan keluarga serta penerapan 5M sebagai variabel dependennya. Desain penelitian kuantitatif pendekatan cross sectional yang mengambil 146 sampel dari populasi yang ada. Data diambil melalui kuesioner online yang di muat dalam google form kemudian di olah dengan uji Chi-square. Penelitian dilaksanakan April 2022 di Desa Kota Bangun Ulu. Hasil penelitian melalui uji Chi-square untuk factor pengetahuan didapatkan nilai hitung sebesar 0.026 yang menunjukkan P.value < 0.05 yaitu H0 di tolak Ha diterima dan social ekonomi didapatkan nilai hitung sebesar 0.65 yang menunjukkan P.value > 0.05 yaitu H0 diterima dan Ha di tolak sedangkan dukungan keluarga hitung sebesar 0.014 yang menunjukkan P.value < 0.05 berarti H0 di tolak dan Ha di terima. Kesimpulannya terdapat hubungan antara pengetahuan dan dukungan keluarga dengan penerapan 5M sedangkan social ekonomi tidak ada hubungan dengan penerapan 5M di keluarga dalam upaya pencegahan Covid-19 di desa Kota Bangun Ulu