Idiosyncratiques et « omiques » peuvent-ils rimer ?

Abstract

Idiosyncratique signifie « spécifique à un individu ». On considère généralement que les toxicités idiosyncratiques sont des effets secondaires rares qui peuvent apparaître à dose thérapeutique et dont le mécanisme toxique est souvent mal connu. Trois types de réactions idiosyncratiques sont identifiés : (1) les réactions métaboliques ; (2) celles relayées par le système immunitaire (réactions auto-immunes, réactions d'hypersensibilité ou allergies médicamenteuses) ; (3) celles potentialisées par l'inflammation. Cependant, la défi-nition des réactions idiosyncratiques reste controversée [1] puisque les toxicologues excluent de la définition les réactions qui impliquent un effet pharmacologique connu du médicament, tandis que les allergologues excluent les réactions relayées par le système immunitaire, mais non celles qui résultent des propriétés pharmacologiques du médicament. Pour lever toute ambiguïté et proposer une définition simple et claire, nous avons pris en compte, dans cette revue, l'ensemble des réactions liées à des facteurs individuels, qu'elles soient métaboliques ou relayées par le système immunitaire. La prévention des toxicités idiosyncratiques constitue un enjeu médical puisque celles-ci correspondent à environ 6 à 10 % des effets secondaires des médicaments et qu'elles peuvent être responsables d'hépatites fulminantes, de toxidermies, de pneumopathies ou d'atteintes hématologiques, etc. Leur détection représente également un enjeu économique puisque ces toxicités sont mal détectées lors du développement du médicament et qu'elles conduisent, le plus souvent, à une restriction d'utilisation du médicament ou à son retrait du marché [1]. Ces réactions idiosyncratiques sont généralement imprévisibles. Les modèles animaux standard utilisés en pharmaco toxicologie ne permettent pas en général de prédire de tels effets. Par ailleurs, la taille des populations étudiées dans les essais cliniques est trop faible pour détecter des évènements survenant à de faibles fréquences. Les mécanismes physiopathologiques des réactions idiosyncratiquesL'effet indésirable d'un médicament peut être dû à l'effet délétère sur une cible du médicament, à la génération d'un métabolite ou à la réaction de l'organisme comme une stimulation du système immunitaire. On peut distinguer principalement deux types d'idio syncrasie toxique :•Les réactions idiosyncratiques métaboliques dues à des polymorphismes génétiques ou à des interactions métaboliques conduisant à la formation anormale de métabolites [2] ou à l'accumulation du produit parent. La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont connues pour être polymorphes > Les toxicités idiosyncratiques sont des effets indésirables rares induits par des médicaments. Ces réactions ne sont généralement pas pré-dites pendant la phase de développement des médicaments, mais peuvent conduire au décès des patients. L'utilisation d'outils puissants comme les technologies « omiques » (génomi-ques, transcriptomiques, protéomiques, méta-bonomiques, etc.) permet-ell...