IL-22 deficiency in donor T cells attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality while sparing the graft-versus-leukemia effect

Abstract

Acute graft-versus-host disease (aGVHD) remains a major complication following allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT), limiting the success of this therapy. Many proinflammatory cytokines secreted following the conditioning regimen have been linked to aGVHD initiation. Interleukin-22 (IL-22) is a cytokine related to IL-10 for its structure and is secreted by T helper type 17 (TH17) cells and innate immune cells. Given the paradoxical role of IL-22 in inflammation with both protective or proinflammatory functions, we investigated whether IL-22 could have a role in aGVHD pathophysiology in a mouse allo-HCT model. In this study, we show that IL-22 deficiency in donor T cells can decrease the severity of aGVHD, while limiting systemic and local inflammation in aGVHD target organs. In addition, we found that Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) were increased in recipient mice that received IL-22-deficient T cells, suggesting that Treg were involved in the reduced severity of GVHD. Finally, we found that the graft-versus-leukemia (GVL) effect mediated by donor T cells was preserved in the absence of IL-22. Overall, these data suggest that targeting of IL-22 may represent a valid approach towards decreasing aGVHD severity after allo-HCT while preserving the GVL effect.

Cytokines in Graft-versus-Host Disease

“…Recently, our group demonstrated the importance of this effect in cohorts in which IL-6 inhibition represents a potentially effective therapeutic strategy to reduce the severity of aGVHD in clinical stem cell transplantation (45). IL-22 may be secreted by Th17 cells and, in this setting, it appears to be pathogenic (68); conversely, it may be secreted by innate lymphoid cells where, in the GI tract at least, it appears to be an important protective cytokine (69). IL-21 can be produced by both Th17 and T FH cells, and it promotes aGVHD by impairing Treg homeostasis (70).…”

Interleukine 22

“…Les souris irradiées reçoivent de la moelle osseuse allogé-nique et des lymphocytes T capables d'induire la GVHD issus soit de souris sauvages, soit déficientes en IL-22. Il apparaît que les souris qui reçoivent des lymphocytes T déficients en IL-22 déve-loppent une maladie moins sévère, et leur mortalité est diminuée [6]. L'IL-22 participe à la sévérité de la GVHD en favorisant l'inflammation systémique, mais aussi locale au niveau des organes cibles [6].…”

“…Il apparaît que les souris qui reçoivent des lymphocytes T déficients en IL-22 déve-loppent une maladie moins sévère, et leur mortalité est diminuée [6]. L'IL-22 participe à la sévérité de la GVHD en favorisant l'inflammation systémique, mais aussi locale au niveau des organes cibles [6]. Dans ce modèle, la moindre sévérité de la maladie est associée à une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + Foxp3 + (Treg) [6], ces derniers pouvant être responsables de l'effet protecteur observé en absence d'IL-22 dans les lymphocytes T du donneur.…”

“…L'IL-22 participe à la sévérité de la GVHD en favorisant l'inflammation systémique, mais aussi locale au niveau des organes cibles [6]. Dans ce modèle, la moindre sévérité de la maladie est associée à une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + Foxp3 + (Treg) [6], ces derniers pouvant être responsables de l'effet protecteur observé en absence d'IL-22 dans les lymphocytes T du donneur. Une autre étude a montré que les ILC localisées dans l'intestin des souris receveuses persistent après greffe et sécrètent de l'IL-22 lorsqu'elles sont activées par l'IL-23 [7].…”

“…Ces résultats confortent ceux décrivant le rôle protecteur de l'IL-22 dans les modèles de colites inflammatoires [8]. Ainsi, l'IL-22 produite soit par les ILC du receveur, soit par les lymphocytes T du donneur, peut avoir des effets opposés dans le développement de la GVHD (Figure 1 [7] ou par les lymphocytes T alloréactifs du donneur [6]. L'IL-22 sécrétée par les lymphocytes T du donneur au moment de la greffe participe à la réponse inflammatoire dans les tissus cibles de la GVHD (maladie du greffon contre l'hôte) et favorise l'alloréactivité.…”