Imatinib Mesylate — A New Oral Targeted Therapy

Savage, David G.; Antman, Karen H.

doi:10.1056/nejmra013339

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“…1,2 In clinical trials with imatinib mesylate, common side effects of nausea, emesis, diarrhea, periorbital edema, fluid retention, and myelosuppression have been documented. The pathophysiology of diarrhea has been attributed to inhibition of the KIT receptor located on the interstitial cells of Cajal.…”

Section: Matinib Mesylate (Gleevec [Sti-571]; Novartis Pharmaceuticalsmentioning

confidence: 99%

“…The pathophysiology of diarrhea has been attributed to inhibition of the KIT receptor located on the interstitial cells of Cajal. 2 In the current case series, we describe clinical findings of skin hypopigmentation in six patients with CML who were treated with imatinib mesylate (Table 1). Several lines of evidence have previously reported that KIT and its ligand stem cell factor (SCF) play a regulatory role in melanocyte development and survival, suggesting a rational mechanism of action for imatinib mesylate in the pathogenesis of hypopigmentation.…”

Section: Matinib Mesylate (Gleevec [Sti-571]; Novartis Pharmaceuticalsmentioning

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Imatinib mesylate causes hypopigmentation in the skin

Tsao

Kantarjian

Cortes

et al. 2003

Cancer

142

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BACKGROUNDImatinib mesylate is a tyrosine kinase inhibitor that targets the BCR‐ABL protein in CML, c‐kit (KIT) and platelet‐derived growth factor receptors. In clinical trials with imatinib mesylate, common side effects of nausea, emesis, diarrhea, periorbital edema, fluid retention, and myelosuppression have been documented.METHODSIn this case series, the authors describe unique clinical findings of skin hypopigmentation in six patients with CML who were treated with imatinib mesylate.RESULTSMost patients developed onset of skin hypopigmentation within the first month of treatment and all of the patients experienced additional drug toxicity. Despite patient susceptibility to toxicity, the presence of hypopigmentation did not appear to predict leukemic cell response or clinical outcome. All six patients established a hematologic response but only two patients had a complete cytogenetic response. Imatinib mesylate induced hypopigmentation also appeared to be reversible and potentially dose related.CONCLUSIONSkin hypopigmentation is a benign side effect from imatinib mesylate treatment that appears to be reversible upon discontinuation or dose reduction. Several lines of evidence have previously reported that KIT and its ligand stem cell factor (SCF) have a regulatory role in melanocyte development and survival, suggesting a rational mechanism of action for imatinib mesylate in the pathogenesis of hypopigmentation. The signal transduction mechanism currently is believed to involve SCF ligand binding of KIT and downstream activation of MAP kinase (Erk‐2). Microphthalmia (Mi), a basic helix‐loop‐helix leucine zipper (bHLHZip) transcription factor, is phosphorylated by MAP kinase at a serine residue (S73). Once phosphorylated, Mi transactivates the tyrosine pigmentation gene promoter and affects pigment production. Cancer 2003. © 2003 American Cancer Society.

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Section: Matinib Mesylate (Gleevec [Sti-571]; Novartis Pharmaceuticalsmentioning

confidence: 99%

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Imatinib mesylate causes hypopigmentation in the skin

Tsao

Kantarjian

Cortes

et al. 2003

Cancer

142

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“…Screening-Untersuchungen zeigten, dass Imatinib ein relativ selektiver Inhibitor aller ABL-Tyrosinkinasen, darunter auch der 210-kD BCR-ABL Kinase ist. Imatinib inhibiert ferner c-kit, den Rezeptor des Stemcell-Faktors (14). In drei großen Multizenterstudien mit zusammen mehr als 800 Patienten mit IFN-α-resistenter CML in chronischer oder akzelerierter Phase bzw.…”

Section: Tyrosinkinase-inhibitorenunclassified

Chronische myeloische Leukämie - Therapie

Stoetzer¹,

Hentrich²,

Salat³

2002

Dtsch med Wochenschr

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GlossarAra-C = Cytarabin CML = Chronische myeloische Leukämie HU = Hydroxyurea IFN-α = Interferon-α KM = Knochenmark KO = Körperoberfläche PB = peripheres Blut Ph-Chromosom = Philadelphia-Chromosom SZT = StammzelltransplantationNeben konventionellen Chemotherapeutika spielen immuntherapeutische Behandlungsmethoden, wie die Gabe von Interferon-α und die allogene Knochenmarktransplantation in der CML-Therapie schon seit langem eine wichtige Rolle. Seit kurzem steht mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (STI571; Glivec ® ) eine neue Therapiemodalität zur Verfügung. Zur Therapieplanung sollte der Patient vor Einleitung der Initialtherapie in einem hämatolo-gischen Zentrum vorgestellt werden.Ziel der Therapie ist zunächst das Erreichen einer hämatologi-schen Remission. Für die Beurteilung des Therapieerfolgs ist neben der hämatologischen Remission auch der Begriff der zytogenetischen Remission von großer Bedeutung. Ein komplettes Ansprechen (complete response) bedeutet das Fehlen von Ph-positiven Metaphasen, ein partielles Ansprechen (partial response) den Nachweis in 1-34% der Metaphasen. Komplettes und partielles Ansprechen werden zusammen als "major response" bezeichnet. ChemotherapieIn der Therapie der chronischen Phase der CML werden vor allem die Antimetaboliten Hydroxyurea (HU) und Cytarabin (Ara-C) verwendet. Interferon-αDerzeit sind Therapieschemata, die auf der Gabe von Interferon-α (IFN-α) basieren, die Standard-Therapie der CML in chronischer Phase für Patienten ohne passenden Knochenmarkspender. Durch eine IFN-α-Monotherapie werden bei 70-80% der Patienten stabile hämatologische Remissionen und darüber hinaus in ca. 10-38% der Fälle ein gutes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response) erreicht (8, 10). Für diese Patienten ist ein Überlebensvorteil gut belegt (17). Das 10-Jahres-Überleben von Patienten, bei denen ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht wurde, beträgt 70% (2).In den meisten Therapieprotokollen ist eine tägliche IFN-α-Dosierung von 5 Mio IE pro m 2 vorgesehen. Mehrere randomisierte Studien, die eine konventionelle Chemotherapie (HU/Busulfan) mit einer IFN-α-Monotherapie verglichen, zeigten eine signifikante Überlegenheit der IFN-α-Therapie bezüglich des 5-JahresÜberlebens (45% vs. 60%) (1,8,13). Eine weitere Steigerung der

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“…Imatinib, a specific tyrosine kinase inhibitor has shown great results in the treatment of leukemia [12]. Similarly, Syk would be an attractive therapeutic target in a variety of conditions.…”

mentioning

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