Immunotherapies in Huntington's disease and α-Synucleinopathies

Abstract

Modulation of immune activation using immunotherapy has attracted considerable attention for many years as a potential therapeutic intervention for several inflammation-associated neurodegenerative diseases. However, the efficacy of single-target immunotherapy intervention has shown limited or no efficacy in alleviating disease burden and restoring functional capacity. Marked immune system activation and neuroinflammation are important features and prodromal signs in polyQ repeat disorders and α-synucleinopathies. This review describes the current status and future directions of immunotherapies in proteinopathy-induced neurodegeneration with emphasis on preclinical and clinical efficacies of several anti-inflammatory compounds and antibody-based therapies for the treatment of Huntington's disease and α-synucleinopathies. The review concludes with how disease modification and functional restoration could be achieved by using targeted multimodality therapy to target multiple factors.

A Novel Huntington's Disease Mouse Model to Assess the Role of Neuroinflammation on Disease Progression and to Develop Human Cell Therapies

“…This data is suggestive that, at least for neuropathology, the immune system plays a large role in the loss of medium spiny neurons and striatal atrophy. This data would be supportive of the preclinical and clinical development of immune targeting molecules, [39][40][41][42] and while the SIG-NAL and LEGATO-HD trials have mixed clinical outcomes, targeting the neuroinflammation associated with disease onset and progression may result in clinically meaningful outcomes.…”

Imunoterapia na doença de Huntington: Uma revisão sistemática / Immunotherapy in Huntington's disease: A systematic review

“…Na DH ocorre desregulação de mecanismos imunes, gerando ativação microglial e elevação de citocinas inflamatórias, até mesmo antes da fase sintomática. 3,4,5 Os imunoterápicos destinados a restaurar a função normal dessas vias deveriam, em teoria, ter o potencial para desacelerar a doença e melhorar as características. Alguns deles mostraram resultados promissores em modelos animais na DH, mas não conseguiram reproduzir eficácia equivalente em ensaios clínicos.…”

“…A imunoterapia constitui um tratamento promissor para a DH, pela importante atuação sobre o processo inflamatório envolvido na patogênese da doença 3 . O tratamento combinado permite uma ação sinérgica sobre os mecanismos relacionados aos diferentes estágios e a progressão da doença, porém, está associado a toxicidade 5 .…”

“…O processo genético envolvido na doença tem relação com uma expansão anormal das repetições polyQ no gene, gerando uma proteína Htt mutante (mHtt) responsável por formar os agregados intracelulares, causando neurotoxicidade e neurodegeneração 3 . A consequência dessa proteinopatia é a ativação imune crônica, abrangendo respostas imunes inatas e adaptativas 3 . A ativação microglial aumentada e as citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias elevadas se correlacionam com a progressão da doença 3 .…”

“…A consequência dessa proteinopatia é a ativação imune crônica, abrangendo respostas imunes inatas e adaptativas 3 . A ativação microglial aumentada e as citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias elevadas se correlacionam com a progressão da doença 3 . O tratamento tem se baseado principalmente na redução do acúmulo e propagação de agregados de proteínas, diminuindo a síntese e agregação ou aumentando a taxa de eliminação das proteínas 5 .…”