Implications of Apoptosis for Toxicity, Carcinogenicity, and Risk Assessment: Fumonisin B1 as an Example

Abstract

The rates of cell proliferation and cell loss in conjunction with the differentiation status of a tissue are among the many factors contributing to carcinogenesis. Nongenotoxic (non-DNA reactive) chemicals may affect this balance by increasing proliferation through direct mitogenesis or through a regenerative response following loss of cells through cytotoxic (oncotic) or apoptotic necrosis. In a recent NTP study in Fischer rats and B6C3F(1) mice, the mycotoxin fumonisin B(1) caused renal carcinomas in male rats and liver cancer in female mice. In an earlier study in male BD-IX rats, fumonisin B(1) caused hepatic toxicity and hepatocellular carcinomas. An early effect of fumonisin B(1) exposure in these target organs is apoptosis. However, there is also some evidence of oncotic necrosis following fumonisin B(1) administration, especially in the liver. Induction of apoptosis may be a consequence of ceramide synthase inhibition and disruption of sphingolipid metabolism by fumonisin B(1). Fumonisin B(1) is not genotoxic in bacterial mutagenesis screens or in the rat liver unscheduled DNA-synthesis assay. Fumonisin B(1) may be the first example of an apparently nongenotoxic (non-DNA reactive) agent producing tumors through a mode of action involving apoptotic necrosis, atrophy, and consequent regeneration.

Feed exposure to FB1 can aggravate pneumonic damages in pigs provoked by P. multocid a

“…interlobular oedema of non-inflammatory origin found in the peribronchial, peribronchiolar and perivascular areas of the lungs (Fazekas et al, 1998;Haschek et al, 1992). FB 1 has been reported to be a nephrotoxic for kidney (Bucci et al, 1998;Voss et al, 2001;Howard et al, 2001) and to provoke in vitro and in vivo degenerative and/or apoptotic damages in tubular epithelium of kidneys in rats or pigs (Dragan et al, 2001, Stoev et al, 2012, which was confirmed by the present study. FB 1 is also reported to impair protein synthesis in cells, which could lead to further degenerative changes in kidneys or liver, the target organs responsible for elimination or detoxification of mycotoxins (Abado-Becognee et al, 1998).…”

Fumonisinas: efeitos toxicológicos, mecanismo de ação e biomarcadores para avaliação da exposição

“…A apoptose é um processo especializado de morte celular sendo parte do desenvolvimento normal dos órgãos e manutenção tecidual, mas também pode ocorrer em resposta a vários estímulos ambientais e pode ser indicativo de toxicidade. Numerosas proteínas e outros constituintes celulares estão envolvidos nos processos apoptóticos e sua regulação, incluindo os esfingolipídeos e outros lipídeos afetados pela FB 1 (DRAGAN et al, 2001).…”

“…Deste modo, apesar do extenso e eficiente mecanismo de reparo celular do DNA, como o DNA está replicando o tempo todo, há um potencial de ocorrer um erro que pode não ser reparado. Estes erros são raros, mas se ocorrerem em um gene envolvido no processo carcinogênico, constituem o primeiro passo à formação do câncer (DRAGAN et al, 2001). …”

“…O agente, ou um metabólito, capaz de formar um aduto mutagênico e provocar danos ao DNA, é comumente referido como genotóxico (DNA-reativo), enquanto que agentes capazes de potencializar a carcinogenicidade devido ao aumento do número de replicações do DNA constituem carcinógenos não-mutagênicos (DRAGAN et al, 2001).…”

“…Diversos estudos indicam que as fumonisinas não são genotóxicas e não reagem com o DNA. Além disto, a molécula da FB 1 não possui grupos funcionais que sugiram reatividade direta com o DNA (DRAGAN et al, 2001). Embora limitadas, existem evidências que a FB 1 possa produzir danos ao DNA indiretamente pela produção de danos celulares oxidativos (YIN et al, 1998).…”