Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb-IIIa by a GP IIIa peptide

Charo, Israel F.; Nannizzi, L; Phillips, David R.; Hsu, Mei‐Ling; Scarborough, R. M.

doi:10.1016/s0021-9258(18)52310-3

Cited by 213 publications

(30 citation statements)

References 31 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Exon A encodes a 26 amino acid signal peptide. 45 Protein segments important for ligand binding, the RGD-binding region and the segment associated with stabilization of the fibrinogen-binding pocket, are encoded by exons C and D, respectively 29,39,41,80,83 (Fig. 3).…”

Section: The αIibβ3 Integrinmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Clinical, Biochemical, and Molecular Aspects of Glanzmann's Thrombasthenia in Humans and Dogs

Boudreaux

Lipscomb

2001

Vet Pathol

View full text Add to dashboard Cite

Glanzmann's thrombasthenia (GT) is an inherited, intrinsic platelet function defect that involves the platelet glycoprotein complex IIb-IIIa, also known as the fibrinogen receptor and the integrin alphaIIbbeta3. The defect was originally described by Dr. Glanzmann in humans in 1918 as a bleeding disorder that differed clinically from other known coagulopathies. Over the decades that followed, researchers determined the biochemical and molecular basis for the disease in humans. Otterhounds with thrombasthenic thrombopathia, described in the 1960s, were the only animal model that closely resembled the disease described in humans until 1996. At that time, a Great Pyrenees dog was identified with unequivocal clinical and biochemical features of Type I GT The cDNA encoding for glycoproteins IIb and IIIa were sequenced in normal dogs in 1999, allowing for identification of specific mutations causing Type I GT in both Otterhounds and Great Pyrenees dogs. Knowing the molecular basis for Type I GT in dogs as well as the cDNA sequences in normal dogs should enhance the understanding of structure/function relationships of the alphaIIbbeta3 integrin and provide an excellent animal model for studies aimed at correction of GT in humans. The following review focuses on the structure and function of this platelet receptor and reviews the molecular, biochemical, and clinical aspects of Glanzmann's thrombasthenia in humans and dogs.

show abstract

Section: The αIibβ3 Integrinmentioning

confidence: 99%

“…30,95 The α IIb β 3 RGD-binding sites (amino acid residues 109–171 and 211–222 of β 3 ) were defined when investigators performed chemical cross-linking studies and identified mutations that disrupted ligand binding and resulted in the bleeding disorder Glanzmann's thrombasthenia. 5,29,39–43,89,120…”

Section: The αIibβ3 Integrinmentioning

confidence: 99%

Clinical, Biochemical, and Molecular Aspects of Glanzmann's Thrombasthenia in Humans and Dogs

Boudreaux

Lipscomb

2001

Vet Pathol

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…που υπάρχουν στην α-αλυσίδα του (περιοχές α 95-98, α 572-575 αντιστοίχως), καθώς και ενός 12-πεπτιδίου His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV) που βρίσκεται στο καρβόξυ-τελικό άκρο της γ-αλυσίδας του ινωδογόνου (περιοχή γ 400-411) [74,75]. Αλληλουχία της α IIb υπομονάδας [90] Εξωκυττάριο τμήμα: Αλληλουχία της β υπομονάδας [92] Εξωκυττάριο τμήμα: [126].…”

Section: συμμετοχή των αιμοπεταλίων στον καταρράκτη της πήξηςunclassified

“…Πρώτος ο Cox και συνεργάτες έδειξαν ότι αναστολείς των IIb/IIIa υποδοχέων παρουσιάζουν παρόμοια δραστικότητα στην in vitro αναστολή των αιμοπεταλίων σε αιμοπετάλια πιθήκων και σκύλων, σε σχέση με ανθρώπινα αιμοπετάλια, ενώ αντίθετα η δραστικότητα τέτοιων φαρμάκων ήταν μικρή αναφορικά με την in vitro αναστολή των αιμοπεταλίων ινδικών χοιριδίων, κουνελιών και ποντικών[354]. Στη συνέχεια ο Bostwick, και συνεργάτες έδειξαν με τη σειρά τους τις διαφορές που υπάρχουν στην συσσώρευση των αιμοπεταλίων ανάμεσα σε σκύλους, πιθήκους, ανθρώπους, χάμστερ, ποντικούς και χοιρίδια, αφού συγκεκριμένος αναστολέας των IIb/IIIa υποδοχέων, προκάλεσε αναστολή της in vitro συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με IC50 3,7,4,6,6,3,126,136 και 1600mM αντίστοιχα[355]. Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στη διάδοση της χρήσης μεγάλων ζώων για τη μελέτη της δραστικότητας παραγόντων με ανασταλτική δράση στους IIb/IIIa υποδοχείς[262].Η περιορισμένη δραστικότητα των IIb/IIIa αναστολέων που έχουν σχεδιαστεί για ανθρώπους, σε αιμοπετάλια κουνελιών οφείλεται στις διαφορές που έχουν οι υποδοχείς μεταξύ τους.…”

unclassified

Πεπτιδικά ανάλογα του αιμοπεταλιακού υποδοχέα IIb/IIIa

Παπαμιχαήλ¹

View full text Add to dashboard Cite

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ∆οµή και φυσιολογία των αιµοπεταλίων. 1.1 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ 1.1.1 ∆οµή και µορφολογία των αιµοπεταλίων. 1.1.2. Φυσιολογία του αιµοπεταλίου. 1.2 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΚΑΙ ΟΙ ΥΠΟ∆ΟΧΕΙΣ ΤΟΥΣ 1.3 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 1.3.1. Ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων. 1.3.2 Συσσώρευση των αιµοπεταλίων. 1.3.3 Συµµετοχή των αιµοπεταλίων στον καταρράκτη της πήξης. 1.4 ΙΝΩ∆ΟΓΟΝΟ ΚΑΙ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΙΝΩ∆ΟΥΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ιντεγκρίνες. Η δοµή του υποδοχέα α IIb β 3 . σελ. 2.1 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ ΚΑΙ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΕΣ ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ 2.2 ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΕΣ 2.2.1 Γενικά χαρακτηριστικά του υποδοχέα α IIb β 3 . 2.3 Η ∆ΟΜΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 2.3.1. ∆οµικά χαρακτηριστικά του εξωκυττάριου τµήµατος της α IIb β 3 . 2.3.2. ∆οµικά χαρακτηριστικά του διαµεµβρανικού και του κυτταροπλασµατικού τµήµατος του υποδοχέα α IIb β 3 . 2.3.3. Χαρακτηριστικά της διαµόρφωσης της β-προπέλας. 2.3.4. Υποµονάδες α IIb και β 3 . 2.4 ∆ΟΜΗ ΙΝΩ∆ΟΓΟΝΟΥ 2.5 ΣΥΝ∆ΕΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 ΜΕ ΤΑ ΠΡΟΣ∆ΕΤΙΚΑ ΜΟΡΙΑ (ligands) 2.6 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ α IIb β 3 ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 2.7 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΜΕΣΑ-ΕΞΩ ΚΑΙ ΕΞΩ-ΜΕΣΑ ΣΗΜΑΤΟ∆ΟΤΗΣΗ 2.8 ΑΛΛΗΛΕΠΙ∆ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 ΜΕ ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΠΕΠΤΙ∆ΙΑ 2.9 RGD ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ∆ΡΑΣΗ 2.9.1. Η RGD αλληλουχία. 2.9.2. Τρόπος δράσης των RGD ανάλογων. 2.10 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ 2.11 ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ∆ΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΙ ΚΟΥΝΕΛΙΟΥ 2.11.1. Γενικά χαρακτηριστικά των αιµοπεταλίων του κουνελιού. 2.11.2. ∆ιαφορές και οµοιότητες της α IIb β 3 ανθρώπου και κουνελιού. 2.11.3. Συσσώρευση των αιµοπεταλίων κουνελιού. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Πειραµατικά µοντέλα. σελ. 3.1 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ 3.1.1. Τρόπος δηµιουργίας θρόµβου στα πειραµατικά µοντέλα. 3.1.2. Επαγωγή δηµιουργίας θρόµβου µε εφαρµογή ηλεκτρικού ρεύµατος. 3.2 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ∆ΟΚΙΜΑΖΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ 3.2.1. Αντιθροµβωτικά φάρµακα που δοκιµάστηκαν σε πειραµατικά µοντέλα. 3.2.1. Αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα που δοκιµάστηκαν σε πειραµατικά µοντέλα. 3.3. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΚΑΙ ΝΕΟΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ. 3.3.1 Πειραµατικά µοντέλα στη µελέτη φαρµακολογικών παραγόντων. 3.3.2 Νέα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα. Το πεπτίδιο YMESRADR. ΕΙ∆ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Μέθοδος-Υλικά. σελ. 4.1 ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ 4.1.1. Προετοιµασία πειραµατόζωων. 4.1.2. Ουσίες που εξετάσθηκαν. 4.1.3. ∆ηµιουργία θρόµβου και ροή στο αγγείο. 4.1.4. Αξιολόγηση της ασφάλειας. 4.1.5. Βάρος του θρόµβου. 4.2 ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙ∆ΙΟΥ 4.3 EX VIVO ΚΑΙ IN VITRO ΣΥΣΣΩΡΕΥΟΜΕΤΡΙΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 4.3.1. Συσσωρευοµετρία σε πλάσµα πλούσιο σε αιµοπετάλια κουνελιού 4.4 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ 4.4.1. Χρόνος θροµβίνης (thrombin time, TT). 4.4.2 Παράγοντας ΧΙΙΙ (factor XIIIa, FXIIIa).4.4.3 Χρόνος προθροµβίνης (prothrombin time, PT). 4.4.4 Χρόνος ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης (activated partial thromboplastin time, aPTT). 4.4.5. Προσδιορισµός συγκέντρωσης ινωδογόνου (fibrinogen, Fg).4.5 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Αποτελέσµατα. σελ. ΓΕΝΙΚΑ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ IN VITR...

show abstract

“…Αντικατάσταση του D 109 απο Tyr οδηγεί στην πλήρη απώλεια ικανότητας δέσμευσης προσδέτη[86,96] η οποία θεωρείται ότι οφείλεται σε απώλεια δεσμευμένου κατιόντος λόγω της αντικατάστασης[96].Η παρατήρηση αυτή οδηγεί στην υπόθεση ότι αυτή η περιοχή ίσως είναι μέρος ενός πεδίου δέσμευσης κατιόντος[86]. Tο κατάλοιπο D109 είναι απολύτως διατηρημένο μεταξύ των β υπομονάδων και ίσως παίζει ρόλο στην δέσμευση προσδέτη. Ακόμη, η αντικατάσταση αυτού του καταλοίπου εξασκεί αρνητικές επιδράσεις που αναστέλλουν την δέσμευση προσδετών που περιέχουν ή δεν περιέχουν την αλληλουχία RGD κάτι που σημαίνει ότι αυτό το κατάλοιπο ίσως έχει ρόλο και σε ένα γενικότερο μηχανισμό δέσμευσης προσδέτη.…”

unclassified

Σύγκριση νεώτερων συνθετικών αναστολέων της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με κλασσικούς αναστολείς της έκφρασης των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων IIb/IIIa

Roussa¹,

Ρούσσα²

View full text Add to dashboard Cite

Στην παθοφυσιολογία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και συνεπώς στη φαρμακολογική έρευνα για την αντιμετώπισή τους σημαντικό ρόλο έχει αποδειχθεί ότι διαδραματίζει η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Το πεπτίδιο(S,S) PSRCDCR-NH2 αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και την πρόσδεση του ινωδογόνου στα ανθρώπινα αιμοπετάλια in vitro. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να μελετηθεί η δράση του πεπτιδίου σε πειραματικό μοντέλο αρτηριακής θρόμβωσης σε κουνέλια. Τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε ομάδες και έλαβαν ενδοφλέβια α. φυσιολογικό ορό (ομάδα ελέγχου), β. πεπτίδιο (S,S) PSRCDCR-NH2 σε δόσεις 3, 6, 12 mg/kg, γ) ηπαρίνη σε δόση 100 IU/kg/h και δ) επτιφιμπατίδη σε δόσεις 180 μγ/kg εφάπαξ και εν συνεχεία 2 μg/kg/min (χαμηλή δόση) και 900 μg/kg εφάπαξ και στη συνέχεια 10 μg/kg/min (υψηλή δόση). Η δημιουργία θρόμβου επετεύχθη με εφαρμογή συνεχούς ηλεκτρικού ρεύματος στην κοινή καρωτίδα (υπό συνεχή καταγραφή της ροής του αγγείου). Ελήφθησαν δείγματα αίματος για τον προσδιορισμό της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων στο ADP και στο ΑΑ ex vivo Επιπρόσθετα υπολογίστηκαν, το βάρος του θρόμβου (90 λεπτά μετά την εφαρμογή του ηλεκτρικού ρεύματος)και το ποσό απώλειας αίματος από δεδομένη τομή στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα. Στην ομάδα ελέγχου το αγγείο αποφράχθηκε πλήρως σε 23,3±3,2 min. Αντίθετα στις ομάδες του (S,S) PSRCDCR-NH2 6 και 12mg/kg), της ηπαρίνης και της επτιφιμπατίδης η ροή στην καρωτίδα (90 λεπτά μετά την εφαρμογή ρεύματος) μειώθηκε στο 32±0,01%, 46.3±0.01% 26,3%±12,7%, 36,9±5,0% (χαμηλή δόση), 35,3±5,1% (υψηλή δόση) της αρχικής, αντίστοιχα (p<0,001 σε σχέση με την ομάδα ελέγχου). Το βάρος του θρόμβου ήταν σημαντικά μειωμένο στις ομάδες: (S,S) PSRCDCR-NH2 6 και 12 mg/kg, της ηπαρίνης και της επτιφιμπατίδης έναντι της ομάδας ελέγχου: 2.95±0.2mg, 2.13±0.08, 3,92±0,74mg και 1,72±0,58 mg (χαμηλή δόση) και 2,1±1,1 mg (υψηλή δόση) έναντι 5,72±0,86mg αντίστοιχα, p<0,01). Δεν παρατηρήθηκε αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων στην ομάδα ελέγχου προ και 60 min μετά την χορήγηση της ουσίας. Αντίθετα παρατηρήθηκε αναστολή κατά 42±0.3% και 28,0±6,6% (χαμηλή δόση) και 38,3±11,0% (υψηλή δόση) στις ομάδες του (S,S) PSRCDCR-NH2 12 mg/kg, και της επτιφιμπατίδης αντίστοιχα,(p<0,004). Το πεπτίδιο: (S,S) PSRCDCR-NH2, περιορίζει περισσότερο από την επτιφιμπατίδη την δημιουργία θρόμβου μέσω της αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε πειραματικό μοντέλο αρτηριακής θρόμβωσης σε κουνέλια, χωρίς να αυξάνει την αιμορραγία.

show abstract

Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb-IIIa by a GP IIIa peptide

Cited by 213 publications

References 31 publications

Clinical, Biochemical, and Molecular Aspects of Glanzmann's Thrombasthenia in Humans and Dogs

Clinical, Biochemical, and Molecular Aspects of Glanzmann's Thrombasthenia in Humans and Dogs

Πεπτιδικά ανάλογα του αιμοπεταλιακού υποδοχέα IIb/IIIa

Σύγκριση νεώτερων συνθετικών αναστολέων της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με κλασσικούς αναστολείς της έκφρασης των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων IIb/IIIa

Contact Info

Product

Resources

About