Inhibition of gonadotropin-stimulated steroidogenesis by the erk cascade

Abstract

LH and FSH are two important hormones in the regulation of granulosa cells. Their effects are mediated mainly by cAMP/PKA signaling, bit the activity of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling cascade is elevated as well. We studied the involvement of the ERK cascade in LH and FSH-induced steroidogenesis in two granulosa-derived cell lines, rLHR-4 and rFSHR-17, respectively. We found that stimulation of these cells with the appropriate gonadotropin induced ERK activation as well as progesterone production, downstream of PKA. Inhibition of ERK activity enhanced gonadotropin-stimulated progesterone production, which was correlated with increased-expression of the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein, a key regulator of progesterone synthesis. Therefore, it is likely that gonadotropin-stimulated progesterone formation is regulated by a pathway that includes PKA and StAR, and this process is downregulated by ERK, due to attenuation of StAR expression. Our results suggest that activation of PKA signaling by gonadotropins not only induces steroidogenesis, but also activates downregulation machinery involving the ERK cascade. The activation of ERK by gonadotropins as well as by other agents, may be a key mechanism for the modulation of gonadotropin-induced steroidogenesis.

Knowledge Gap in Understanding the Steroidogenic Acute Regulatory Protein Regulation in Steroidogenesis Following Exposure to Bisphenol A and Its Analogues

“…While the cAMP-PKA cascade is the predominant signaling pathway in controlling LH-stimulated StAR expression and steroid production, it is well documented that MAPK-ERK signaling cascades also play a critical role in regulating these processes [ 27 , 28 ]. A growing body of evidence indicates that MAPK signaling cascades are activated by a diverse array of extracellular inputs, such as cAMP, PKA, and PKC, which are critical in regulating the steroidogenic response [ 24 , 25 ].…”

C-peptide Improves Hyperglycemia-induced Endothelial Redox Balance by Preventing Mitochondrial Oxidative Stress and Enhancing NADPH Synthesis

“…Our experiments evaluating the effect(s) of C--peptide on the renal microcirculation yielded similar results, demonstrating the activation of ERK1/2. This is especially important because several recent studies indicate that ERK1/2 may affect several mitochondrial functions by regulating the expression of mitochondrial proteins in the nucleus (94). ERK1/2 may also have intrinsic mitochondrial activities.…”

Transactivación de promotores estrógeno regulados por la hormona estimulante del folículo (FSH)

“…Se han identificado hasta la fecha 3 cascadas pertenecientes a esta vía: la de las ERK (por Extracelular Signal-Regulated Kinase), JNK (por Jun N-terminal Kinase), y p38 MAPK. Sin embargo; se ha reportado un mayor número de evidencias que demuestran que la activación del RFSH además de estimular la vía de señalización adenilato ciclasa/AMPc/PKA, la cual es capaz de activar otras vías intracelulares que incluyen a la vía de las MAPK y PI3-K/Akt involucradas en proliferación y supervivencia celular [62][63][64][65][66]. En efecto, en células de la granulosa, el tratamiento con FSH provoca la fosforilación y activación de PKB o Akt, lo cual puede ocurrir a través de las vías activadas por PKA o PKC, vía proteína Gα s o vía el dímero Gβ γ, de manera dependiente o independiente de Ras [58,59,64], de manera muy similar a lo que se sucede cuando se estimula con IGF-1 (Fig.…”

“…Esta vía podría ser la responsable de los efectos del E 2 en la promoción del crecimiento y proliferación celular durante estadios tempranos de la progresión tumoral [67]. La activación de estas vías alternativas; aparentemente permite un mejor control de la esteroidogenesis estimulada por gonadotropinas [56,66], la proliferación celular y el proceso apoptótico en los niveles del ovario [56,64]. Considerando el efecto derivado de la acción concentrada de FSH y estradiol (E 2 ) en el crecimiento y diferenciación de células de la granulosa [68,69].…”

“…Como se menciono previamente, los estrógenos pueden indirectamente activar esta vía particular de señalización intracelular a través de mecanismos autócrinos o parácrinos que involucran la síntesis y activación de ciertos factores de crecimiento que de esta manera provoca la proliferación celular [67]. La activación de estas vías alternativas; aparentemente permite un mejor control de la esteroidogenesis estimulada por gonadotropinas [56,66], la proliferación celular y el proceso apoptótico en los niveles del ovario [56,64]. Considerando el efecto derivado de la acción concentrada de FSH y estradiol (E 2 ) en el crecimiento y diferenciación de células de la granulosa [68,69].…”