Inhibitor‐induzierte Dimerisierung einer essentiellen Oxidoreduktase aus afrikanischen Trypanosomen

Abstract

Jedes Jahr fordern durchT rypanosomen und Leishmanien verursachte Infektionen zehntausende Menschenleben. Der Metabolismus dieser einzelligen eukaryoti-schenP arasiten unterscheidet sich von dem des menschlichen Wirts.Daher stellen die parasitären Enzyme vielversprechende Angriffspunkte fürA rzneistoffe dar.T ryparedoxin (Tpx) aus Trypanosoma brucei ist eine essentielle Oxidoreduktase in der parasitären Detoxifizierungskaskade fürH ydroperoxide. Funktionale In-vitro-und In-vivo-Experimente zeigen, dass ein kleiner,selektiver Inhibitor Tpx effizient inhibiert. Mithilfe von Rçntgenkristallographie,S AXS,a nalytischer SEC,S EC-MALS,M D-Simulationen, ITC und NMR-Spektroskopie kçnnen wir zeigen, wie die kovalente Bindung dieses monofunktionalen Inhibitors zu einer Dimerisierung von Tpx führt. Intra-und intermolekulare Inhibitor-Inhibitor-, Protein-Protein-und Inhibitor-Protein-Interaktionen stabilisieren das Dimer.D as Verhalten dieses effizienten antitrypanosomalen Moleküls stellt somit ein hervorragendes Beispiel füre ine chemisch induzierte Dimerisierung durch einen kleinen, monovalenten Liganden dar,w elches füre in zukünftiges Wirkstoffdesign verwendet werden kann.