Inhibitors of HIV-1 Protease Containing the Novel and Potent (R)-(Hydroxyethyl)sulfonamide Isostere

Vazquez, Michael L.; Bryant, Martin L.; Clare, Michael; DeCrescenzo, Gary; Doherty, Elizabeth M.; Freskos, John N.; Getman, Daniel P.; Houseman, Kathryn; Julien, Janet A.; Kocan, Geralyn P.; Mueller, Richard A.; Shieh, Huey‐Sheng; Stallings, William C.; Stegeman, Roderick A.; Tilley, John J.

doi:10.1021/jm00004a001

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“…However, it appeared that the stereochemically defined 3( S )-THF and 3( S )-sulfolane ligands were even more effective in the ( R )-(hydroxyethyl)sulfonamide isostere developed by Vasquez et. al 35. and Tung et.…”

Section: Development Of Darunavir For Combating Drug-resistant Hivmentioning

confidence: 91%

“…In contrast, cyclopentyl urethane-derived inhibitor 19 has displayed a significant reduction of potency. Subsequently, researchers at Vertex Laboratories incorporated this 3( S )-tetrahydrofuranyl urethane in their structure-based designed ( R )-hydroxyethyl sulfonamide isostere35 and developed amprenavir36 as a low molecular weight potent PI with improved pharmacological properties. As speculated previously, a protein-ligand X-ray structure of 20 indeed showed that the ring oxygen of THF ligand makes weak interactions with Asp 29 and Asp 30 NH’s 37…”

Section: Structure-based Design Of Cyclic Ethers and Sulfones As Highmentioning

confidence: 99%

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Harnessing Nature’s Insight: Design of Aspartyl Protease Inhibitors from Treatment of Drug-Resistant HIV to Alzheimer’s Disease

Ghosh

2009

J. Med. Chem.

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Section: Development Of Darunavir For Combating Drug-resistant Hivmentioning

confidence: 91%

Section: Structure-based Design Of Cyclic Ethers and Sulfones As Highmentioning

confidence: 99%

Harnessing Nature’s Insight: Design of Aspartyl Protease Inhibitors from Treatment of Drug-Resistant HIV to Alzheimer’s Disease

Ghosh

2009

J. Med. Chem.

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“…[168] Sie arbeiteten mehrere Jahre an der strukturbasierten Optimierung neuer potenter HIV-1-PIs,u md ie Wechselwirkungen mit dem Proteinrückgrat innerhalb des aktiven Zentrums zu verstärken. [173] Sie konzentrierten sich auf die Entwicklung neuer P2-Fragmente,d ie einen stereochemisch definierten und konformationsstabilisierten cyclischen Ether beinhalteten. [173] Sie konzentrierten sich auf die Entwicklung neuer P2-Fragmente,d ie einen stereochemisch definierten und konformationsstabilisierten cyclischen Ether beinhalteten.…”

Section: Darunavir Und Die Substrathüllenhypotheseunclassified

Eine strukturelle Evaluierung medizinalchemischer Strategien gegen Wirkstoffresistenzen

Agnello¹,

Brand²,

Chellat³

et al. 2019

Angewandte Chemie

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Das natürliche Phänomen der Wirkstoffresistenz stellt eine universelle Beeinträchtigung des Nutzens von pharmazeutischen Wirkstoffen in vielen klinischen Indikationen dar. Antibakterielle und antifungale Wirkstoffe sind dabei ebenso betroffen wie Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, Virusinfektionen oder durch Parasiten hervorgerufene Erkrankungen. Trotz der unterschiedlichen biologischen Zielstrukturen und Organismen, die bei der Entwicklung von Wirkstoffresistenzen involviert sind, konnten grundlegende molekulare Prozesse identifiziert werden, die zum Verständnis des Auftretens von Resistenzen beitragen und die Bekämpfung dieser nachteiligen Mechanismen erlauben. Strukturelle Informationen über die Prinzipien von Wirkstoffresistenzen sind heute vielfältig vorhanden, sodass neue Wirkstoffe entwickelt werden können, die weniger anfällig gegenüber einer Resistenzbildung sein werden. Dieser wissensbasierte Ansatz ist eine Grundlage für den Kampf gegen das unvermeidbare Auftreten von Wirkstoffresistenzen.

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“…[50] Dafür untersuchten wir den Effekt des P2-Bis-THF-Liganden zusammen mit einer Reihe von Isosteren, darunter (R)-(Hydroxyethyl)sulfonamid-Isosteren, [91,92] wobei p-Methoxysulfonamid den P2'-Liganden bildete. [50] Dafür untersuchten wir den Effekt des P2-Bis-THF-Liganden zusammen mit einer Reihe von Isosteren, darunter (R)-(Hydroxyethyl)sulfonamid-Isosteren, [91,92] wobei p-Methoxysulfonamid den P2'-Liganden bildete.…”

Section: Design Von Tmc-126 Und Dessen Bedeutung Für Das Konzept Der unclassified

Verstärkung der Bindung an das Proteinrückgrat – ein fruchtbares Konzept gegen die Arzneimittelresistenz von HIV

et al. 2012

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Die Entstehung von Arzneimittelresistenzen ist eines der grundlegenden Probleme der Medizin. Dass sich bei HIV/AIDS so schnell resistente HIV‐1‐Varianten einstellen, ist ein großes Hindernis für die modernen Therapien. Wichtige Zielmoleküle der derzeitigen antiretroviralen Therapien sind Inhibitoren der HIV‐1‐Protease. Das Virus entwickelt Resistenzen, wenn Mutationen die Inhibitorbindung des Enzyms verändern und somit die Effizienz mindern. Um diese Resistenzbildung zu vermeiden, haben wir Inhibitoren erforscht, die am aktiven Zentrum der Protease Wasserstoffbrücken zum Proteinrückgrat bilden. Weil sich die Geometrie am katalytischen Zentrum ohne Funktionsverlust nicht ändern kann, schränken solche Wechselwirkungen die Möglichkeiten der Protease zur Resistenzbildung erheblich ein. Hier diskutieren wir das enzymatische Strukturprinzip, auf dem unser Konzept der Rückgratbindung beruht. Besonderes Augenmerk richten wir auf die Anwendung des Konzepts in unseren jüngeren Arbeiten zu antiviralen Inhibitoren der HIV‐1‐Protease.

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Inhibitors of HIV-1 Protease Containing the Novel and Potent (R)-(Hydroxyethyl)sulfonamide Isostere

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Harnessing Nature’s Insight: Design of Aspartyl Protease Inhibitors from Treatment of Drug-Resistant HIV to Alzheimer’s Disease

Harnessing Nature’s Insight: Design of Aspartyl Protease Inhibitors from Treatment of Drug-Resistant HIV to Alzheimer’s Disease

Eine strukturelle Evaluierung medizinalchemischer Strategien gegen Wirkstoffresistenzen

Verstärkung der Bindung an das Proteinrückgrat – ein fruchtbares Konzept gegen die Arzneimittelresistenz von HIV

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