Interaction with MEK Causes Nuclear Export and Downregulation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ

Burgermeister, Elke; Chuderland, Dana; Hanoch, Tamar; Meyer, Markus; Liscovitch, Mordechai; Seger, Rony

doi:10.1128/mcb.00601-06

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“…Additional studies are required to elucidate the specific mechanism through which Erk regulates PDK4 mRNA, the levels of which have been shown to be controlled by numerous proteins and signaling pathways (Abbot et al 2005;Sugden and Holness 2006;Roche and Hiromasa 2007). Some transcriptional regulators of PDK4, such as retinoid X receptor and FOXO1, have previously been found to be negatively regulated by Erk signaling (Arnaud et al 2004;Coll et al 2006;Asada et al 2007;Burgermeister et al 2007;Macoritto et al 2008;Shankar et al 2008;Meng et al 2011). Importantly, previous studies implicating PI3K/Akt as a negative regulator of PDK4 expression were performed in myocytes (Puthanveetil et al 2010), which must generate significant energy (i.e., ATP) from glucose in response to insulin to function properly (Latronico et al 2004).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Erk regulation of pyruvate dehydrogenase flux through PDK4 modulates cell proliferation

Grassian¹,

Metallo²,

Coloff³

et al. 2011

Genes Dev.

172

137

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Loss of extracellular matrix (ECM) attachment leads to metabolic impairments that limit cellular energy production. Characterization of the metabolic alterations induced by ECM detachment revealed a dramatic decrease in uptake of glucose, glutamine, and pyruvate, and a consequent decrease in flux through glycolysis, the pentose phosphate pathway, and the tricarboxylic acid (TCA) cycle. However, flux through pyruvate dehydrogenase (PDH) is disproportionally decreased, concomitant with increased expression of the PDH inhibitory kinase, PDH kinase 4 (PDK4), and increased carbon secretion. Overexpression of ErbB2 maintains PDH flux by suppressing PDK4 expression in an Erk-dependent manner, and Erk signaling also regulates PDH flux in ECMattached cells. Additionally, epidermal growth factor (EGF), a potent inducer of Erk, positively regulates PDH flux through decreased PDK4 expression. Furthermore, overexpression of PDK4 in ECM-detached cells suppresses the ErbB2-mediated rescue of ATP levels, and in attached cells, PDK4 overexpression decreases PDH flux, de novo lipogenesis, and cell proliferation. Mining of microarray data from human tumor data sets revealed that PDK4 mRNA is commonly down-regulated in tumors compared with their tissues of origin. These results identify a novel mechanism by which ECM attachment, growth factors, and oncogenes modulate the metabolic fate of glucose by controlling PDK4 expression and PDH flux to influence proliferation.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Erk regulation of pyruvate dehydrogenase flux through PDK4 modulates cell proliferation

Grassian¹,

Metallo²,

Coloff³

et al. 2011

Genes Dev.

172

137

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“…PPAR est un récepteur nucléaire impliqué dans plusieurs fonctions dont la différencia-tion, la prolifération, le métabolisme tissulaire et l'immunité de l'hôte [34,35]. L'invalidation de ce gène provoque une mortalité embryonnaire à mi-gestation due à un défaut dans les lignées trophoblastiques [33,36].…”

Section: Pparg Et Lbp-1a : Cibles Potentielles De La Voie Erk/mapk Daunclassified

“…Par ailleurs, le phénotype placentaire partiel des mutants Muc1 -/-suggère que les fonctions essentielles de PPAR sont relayées par d'autres cibles lors de la formation du placenta [38]. PPAR est une cible connue de la voie ERK/MAPK [34,39,40]. La phosphorylation de PPAR par ERK contribue à la réduction de son activité transcriptionnelle induite par les facteurs de croissance [39].…”

Section: Mek1 and Mek2 Functions In The Formation Of The Blood Placenunclassified

“…La phosphorylation de PPAR par ERK contribue à la réduction de son activité transcriptionnelle induite par les facteurs de croissance [39]. De plus, il a été démontré que MEK1 peut interagir directement avec PPAR et induire son transport dans le cytoplasme indépendamment de la phosphorylation de PPAR par ERK [34]. Ce transport nucléaire, réalisé par l'intermédiaire de MEK1, atténue l'activité de PPAR.…”

Section: Mek1 and Mek2 Functions In The Formation Of The Blood Placenunclassified

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Le rôle des kinasesMek1etMek2dans la formation de la barrière hématoplacentaire chez la souris

2012

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> La voie de signalisation cellulaire ERK/MAPK (extracellular signal-regulated kinase/mitogenactivated protein kinase) est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires. Chez la souris, l'invalidation de gènes codant pour des membres de cette voie est souvent associée à une mort embryonnaire consécutive à un développement anormal du placenta. Ce dernier est essentiel aux échanges nutritionnels et gazeux entre les circulations maternelle et embryonnaire, ainsi qu'à l'évacuation des déchets métaboliques. Ces échanges s'effectuent sans contact direct entre les deux circulations. Chez la souris, la barrière hématoplacentaire est constituée d'une triple couche de cellules trophoblastiques et de cellules endothéliales de l'embryon. MEK1 (ou MAP/ERK kinase-1) et MEK2 sont des kinases à double spécificité, phosphorylant les résidus sérine/thréonine et tyrosine et responsables de l'activation des kinases ERK1 et ERK2. L'inactivation génique de Mek1 produit une malformation placentaire résultant de défauts de prolifération et de différenciation des cellules trophoblastiques et entraînant un retard sévère du développement du placenta et la mort de l'embryon. Bien que les mutants Mek2 -/-survivent sans aucun phénotype apparent, les mutants doubles hétérozygotes Mek1 +/-Mek2 +/-meurent au cours de la gestation de malformation placentaire. L'ensemble de ces données souligne le rôle crucial de la voie ERK/MAPK dans la formation des structures extraembryonnaires. < cibles intracellulaires localisées dans la membrane plasmique, le cytoplasme, le cytosquelette ou le noyau [1,2]. Plusieurs cascades de signalisation MAPK ont été décrites chez les vertébrés. La voie classique ERK/MAPK constitue la voie majeure dans la réponse aux facteurs de croissance. Cette voie utilise les kinases régulées par les signaux extracellulaires, ERK1 et ERK2, ainsi que les kinases MEK1 et MEK2 à double spécificité (sérine/thréonine et tyrosine), qui activent ERK1 et ERK2 en réponse à la liaison de facteurs de croissance à leur récepteur. La voie ERK/MAPK est impliquée dans la détermination cellulaire chez plusieurs espèces. Chez les mammifères, cette cascade est impliquée dans la prolifération, la différenciation, la migration, la survie et la mort cellulaires [3,4]. La voie d'activation ERK/MAPK débute par la liaison de facteurs de croissance aux récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, tels les récepteurs du FGF (fibroblast growth factor), de l'EGF (epidermal growth factor) et du PDGF (platelet derived growth factor). Ces récepteurs s'activent par une autophosphorylation suivie du recrutement d'une protéine adaptatrice comme GRB2 (growth factor receptorbound protein 2) et l'interaction avec SOS-1 (son of sevenless homolog 1), un facteur d'échange de GDP/GTP de la petite protéine G RAS. SOS-1 permet le relargage du GDP associé à RAS qui peut alors fixer le GTP et s'activer. RAS activé permet le recrutement et l'activation de la kinase proto-oncogène RAF. Par la suite, les protéines kinases RAF, MEK et ERK s'activent séquentiellement par ph...

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“…Protein-protein interactions are important for many signaling processes. The research focused on PPARγ localizations disclosed the protein-protein interactions between PPARγ and MEKs in its nuclear translocation [25] . Indeed, several nuclear receptors were reported to interact with regulatory proteins via the AF2 domain of PPARγ, including glucocorticoid receptors, estrogen receptors, and NF-κB interactions with PPARγ [26] .…”

Section: Pparγ Agonists Suppressed Tgf-β1-induced Mcs Phenotype Altermentioning

confidence: 99%

PPARγ agonists inhibit TGF-β-PKA signaling in glomerulosclerosis

Zou

Liu

et al. 2009

Acta Pharmacol Sin

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Aim: To study the probable mechanisms of the anti-glomerulosclerosis effects induced by peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists in rat intraglomerular mesangial cells (MCs). Methods: Cells were transfected with the pTAL-PPRE-tk-Luc + plasmid and then treated with different concentrations of PPARγ agonist, either troglitazone or telmisartan, for the indicated times. Promega luciferase assays were subsequently used for the detection of PPARγ activation. Protein expression levels were assessed by Western blot, and PepTag ® assays were used for the non-radioactive detection of protein kinase A (PKA) activity. The deposition of α-smooth muscle actin (α-SMA) and p-cyclic AMP responsive element binding protein (pCREB) were analyzed by confocal laser scanning. Results: Both troglitazone and telmisartan remarkably inhibit the PKA activation and pCREB expression that is stimulated by TGF-β. The PPARγ agonists also inhibited α-SMA and collagen IV protein expression by blocking PKA activation. Conclusion: PPARγ ligands effectively suppress the activation of MCs and the accumulation of collagen IV stimulated by TGF-β in vitro. The renal protection provided by PPARγ agonists is partly mediated via their blockade of TGF-β/PKA signaling.

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Interaction with MEK Causes Nuclear Export and Downregulation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ

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Erk regulation of pyruvate dehydrogenase flux through PDK4 modulates cell proliferation

Erk regulation of pyruvate dehydrogenase flux through PDK4 modulates cell proliferation

Le rôle des kinasesMek1etMek2dans la formation de la barrière hématoplacentaire chez la souris

PPARγ agonists inhibit TGF-β-PKA signaling in glomerulosclerosis

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