Le rôle des kinasesMek1etMek2dans la formation de la barrière hématoplacentaire chez la souris

Abstract

> La voie de signalisation cellulaire ERK/MAPK (extracellular signal-regulated kinase/mitogenactivated protein kinase) est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires. Chez la souris, l'invalidation de gènes codant pour des membres de cette voie est souvent associée à une mort embryonnaire consécutive à un développement anormal du placenta. Ce dernier est essentiel aux échanges nutritionnels et gazeux entre les circulations maternelle et embryonnaire, ainsi qu'à l'évacuation des déchets métaboliques. Ces échanges s'effectuent sans contact direct entre les deux circulations. Chez la souris, la barrière hématoplacentaire est constituée d'une triple couche de cellules trophoblastiques et de cellules endothéliales de l'embryon. MEK1 (ou MAP/ERK kinase-1) et MEK2 sont des kinases à double spécificité, phosphorylant les résidus sérine/thréonine et tyrosine et responsables de l'activation des kinases ERK1 et ERK2. L'inactivation génique de Mek1 produit une malformation placentaire résultant de défauts de prolifération et de différenciation des cellules trophoblastiques et entraînant un retard sévère du développement du placenta et la mort de l'embryon. Bien que les mutants Mek2 -/-survivent sans aucun phénotype apparent, les mutants doubles hétérozygotes Mek1 +/-Mek2 +/-meurent au cours de la gestation de malformation placentaire. L'ensemble de ces données souligne le rôle crucial de la voie ERK/MAPK dans la formation des structures extraembryonnaires. < cibles intracellulaires localisées dans la membrane plasmique, le cytoplasme, le cytosquelette ou le noyau [1,2]. Plusieurs cascades de signalisation MAPK ont été décrites chez les vertébrés. La voie classique ERK/MAPK constitue la voie majeure dans la réponse aux facteurs de croissance. Cette voie utilise les kinases régulées par les signaux extracellulaires, ERK1 et ERK2, ainsi que les kinases MEK1 et MEK2 à double spécificité (sérine/thréonine et tyrosine), qui activent ERK1 et ERK2 en réponse à la liaison de facteurs de croissance à leur récepteur. La voie ERK/MAPK est impliquée dans la détermination cellulaire chez plusieurs espèces. Chez les mammifères, cette cascade est impliquée dans la prolifération, la différenciation, la migration, la survie et la mort cellulaires [3,4]. La voie d'activation ERK/MAPK débute par la liaison de facteurs de croissance aux récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, tels les récepteurs du FGF (fibroblast growth factor), de l'EGF (epidermal growth factor) et du PDGF (platelet derived growth factor). Ces récepteurs s'activent par une autophosphorylation suivie du recrutement d'une protéine adaptatrice comme GRB2 (growth factor receptorbound protein 2) et l'interaction avec SOS-1 (son of sevenless homolog 1), un facteur d'échange de GDP/GTP de la petite protéine G RAS. SOS-1 permet le relargage du GDP associé à RAS qui peut alors fixer le GTP et s'activer. RAS activé permet le recrutement et l'activation de la kinase proto-oncogène RAF. Par la suite, les protéines kinases RAF, MEK et ERK s'activent séquentiellement par ph...

Fare Gebeli̇k Dönemi̇nde Hareketsi̇zli̇k Stresi̇ni̇n Plasenta Ve Yavruya Etki̇leri̇

“…It may be effect on fetal growth and fetus' health. Placenta' metabolically active tissue responds some chaos by regulating the fetal supply of nutrients and exchange of oxygen-carbon dioxide between fetus and maternal blood (19).…”