Lactone, 19. Mitt. Zur Struktur und Pharmakologie γ‐lactonverbrückter Diphenylalkylamine

Abstract

Die y-lactonverbruckten Diphenylethyl-bis -pentylamine 1-5 wurden am isolierten Ileum des Meerschweinchens untersucht. 2-5 weisen nichtkomAktivitat auf. Sie sind jedoch den offenkettigen Analoga rnit Ausnahme der parasympatholytischen Aktivitat von 3a im Vergleich zu 8a unterlegen. Zur Diskussion der Stereochemie und der Struktur-Wirkungs-Beziezogen.Lactones, XIX: Structure and Pharmacology of y-Lactone-bridged Diphenylalkanamines gated at the isolated guinea-pig ileum, 2-5 show competitive along with noncompetitive H ,-antagonistic and anticholinergic activity. With one exception~parasympatholytic effect of 3a to 8a -the lactones are of 3a is used for discussion of stereochemistry and structure-activity relationship of the investigated lactones. Uber die Synthese der Lactone 1-5 haben wir berichtet (siehe und dort zitierte Lit.). Die offenkettigen Vergleichsverbindungen 6, la, b, 8a, b und 9 sind bis auf 9 bekannt. Wir stellten sie einheitlich durch die Sequenz a, w-Diphenylalkansaure + Saurechlorid + Saureamid + Amin her, rnit einer LiAIH,-Reduktion im letzten Reaktionsschritt. Die fur 8 und 9 benotigten Sauren erhielten wir durch Hydrogenolyse von y, y-Diphenylbutyrolacton3), bzw. katalytische Hydrierung von 5,5-Diphenyl-4-pentensaure4). PharmakologieErstmals publiziert wurde ein potentieller Wirkstoff rnit lactonverbruckter Diarylalkylamin-Struktur 1969 durch Mushowski und Horning? Einem y-Lacton rnit tricyclisch uberbruckter Diphenylgruppierung in a-und einer Aminomethylgruppe in y-Stellung schrieben sie antidepressive Wirkung zu. Uber Synthese und erste orientierende pharmakologische Untersuchungen der inversen Verbindung -gegenseitiger Austausch der Substituenten in a-und y-Position -wie auch anderer y-lactonisierter Diphenylbutylamine berichteten wir 19856). Wenig spater erschien eine Arbeit. die eine alternative Synthese einiger unserer Lactone beschrieb, ihre parasympatholytische Wirkung bestatigte und zusatzlich blutgerinnungshemmende Eigenschaften erwahnte7). Unsere fruheren Untersuchungen waren auf lactonisierte Diphenylbutylamine beschrankt und fuhrten zu einer Uberschatzung der antihistaminischen und parasympatholytischen Aktivitat, da die damalige Versuchsanordnung eine quantitative Auswertung erschwerte und der nichtkompetitive Aktivitatsanteil nicht ausgeschlossen werden konnte. Genauere Tests, gestutzt auf eine breitgefacherte Auswahl an lactonisierten Diphenylalkylaminen sowie an offenkettigen Analoga, sollten nun prazisere und umfassendere Aussagen ermoglichen.