Lipopolysaccharide Primes the NALP3 Inflammasome by Inhibiting Its Ubiquitination and Degradation Mediated by the SCFFBXL2 E3 Ligase

Han, Seung Hye; Lear, Travis; Jerome, Jacob A.; Rajbhandari, Shristi; Snavely, Courtney; Gulick, Dexter L.; Gibson, Kevin F.; Zou, Chunbin; Chen, Bill B.; Mallampalli, Rama K.

doi:10.1074/jbc.m115.645549

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“…Thus, Yan et al (40) reported that K48-linked ubiquitination negatively regulated NLRP3 inflammasome activity by promoting the degradation of NLRP3. This idea was supported by Han et al (41) and Song et al (15), although they identified different ubiquitinases as operative compared with those identified by Yan et al In addition, Py et al (14) showed that deubiquitination of both K63-and K48-linked polyubiquitin chains was required for NLRP3 inflammasome activation. A somewhat different view of the role of polyubiquitination in NLRP3 activation was suggested by Wei et al (42), who showed that the Yersinia-type III secretion effector YopM promoted K63-linked polyubiquitination and activation of NLRP3; thus, in this case, K63-linked polyubiquitination was shown to be a positive regulator of the NLRP3 inflammasome.…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 65%

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Mao¹,

Kitani²,

Similuk³

et al. 2018

Journal of Clinical Investigation

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Section: Discussionsupporting

confidence: 65%

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Mao¹,

Kitani²,

Similuk³

et al. 2018

Journal of Clinical Investigation

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“…L'expression de l'E3 ligase SCF FBXO3 est induite lors du priming transcriptionnel. Elle réprime SCF FBXL2 par ubiquitination et dégrada-tion [36]. À noter qu'au cours du priming transcriptionnel, la pro-IL-1 est également ubiquitinée sur la lysine K133 par des enzymes qui restent cependant à identifier.…”

Section: Les Voies De Signalisation Qui Contrôlent L'assemblage De L'unclassified

NLRP3, un inflammasome sous contrôle

Groslambert

2018

Med Sci (Paris)

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> La réponse immunitaire innée protège l'organisme par la détection rapide des agents pathogènes et des lésions via des récepteurs spéciali-sés, dont NLRP3. Celui-ci assemble un inflammasome, un complexe cytosolique de signalisation qui active la caspase-1, contrôle la libération de cytokines et de facteurs inflammatoires produits dans le cytosol comme les interleukines 1 / . Les pathologies inflammatoires associées à NLRP3, dont la goutte, révèlent la nécessité d'un contrôle étroit de son activité. Cette revue présente les avancées sur la signalisation du priming (ou amorçage) du complexe puis de son activation avec une attention particulière sur le rôle des modifications post-traductionnelles de NLRP3. < cytokines et d'autres facteurs intracellulaires pro-inflammatoires dont l'IL-1 La mort par pyroptose de cellules infectées permet d'éliminer en parallèle les niches de réplication des pathogènes intracellulaires. La structure des inflammasomes dits non-canoniques, associés à la caspase-11, ou 4 et 5 chez l'homme, reste mal connue. Les inflammasomes canoniques, qui sont eux, associés à la caspase-1, sont assemblés par des récepteurs cytosoliques de la famille des NLR (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat) ou ALR (Aim2-like receptors). Ces récepteurs s'oligomérisent pour former une plateforme de nucléation pour des filaments formés par la protéine adaptatrice ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain, aussi appelé PYCARD, CARD5, TMS1, Q9ULZ3), dont la surface permet, à son tour, la nucléation de filaments de pro-caspase-1 [4]. Ces inflammasomes forment des specks (ou structures ponctiformes) d'une taille de l'ordre du micron, visibles en microscopie, et qui sont uniques pour une cellule. NLRP3 (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat [LRR] and pyrin-containing receptor 3, nommé également cryopyrin, CIAS1 [cold autoinflammatory syndrome 1 protein] ou NALP3 [NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3]) a été initialement décrit pour son association génétique avec des syndromes auto-inflammatoires héréditaires monogéniques dominants, nommés CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) ou cryopyrinopathies [5]. Depuis, NLRP3 a été impliqué dans de nombreuses pathologies multifactorielles à composante inflammatoire, dont l'arthrite goutteuse, l'athérosclérose, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non-alcoolique [6,7]. Il est également impliqué dans plusieurs maladies neurodégénéra-tives, dont la sclérose en plaques et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que dans les pathologies associées au vieillissement [6][7][8][9]. NLRP3 est aussi important au cours des infections par diffé-rents pathogènes. Il intervient en effet dans la reconnaissance de

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“…LPS priming prolongs the lifespan of NLRP3 by inducing and activating the FBXL2 inhibitor FBXO3. 29 Of note, apart from its protein levels, the activity of NLRP3 is also subject to post-translational regulation by ubiquitination. It has recently been shown that the DUB BRCC3 profoundly promotes inflammasome activation by deubiquitinating NLRP3, whereas the level of BRCC3 does not correlate with the abundance of NLRP3 after LPS exposure, hinting that non-degradative K63-linked ubiquitination might obstruct NLRP3 inflammasome activation in resting macrophages.…”

Section: Inflammasome Signalingmentioning

confidence: 99%

The ubiquitin system: a critical regulator of innate immunity and pathogen–host interactions

Chai

Liu

2016

Cell Mol Immunol

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The ubiquitin system comprises enzymes that are responsible for ubiquitination and deubiquitination, as well as ubiquitin receptors that are capable of recognizing and deciphering the ubiquitin code, which act in coordination to regulate almost all host cellular processes, including host-pathogen interactions. In response to pathogen infection, the host innate immune system launches an array of distinct antimicrobial activities encompassing inflammatory signaling, phagosomal maturation, autophagy and apoptosis, all of which are fine-tuned by the ubiquitin system to eradicate the invading pathogens and to reduce concomitant host damage. By contrast, pathogens have evolved a cohort of exquisite strategies to evade host innate immunity by usurping the ubiquitin system for their own benefits. Here, we present recent advances regarding the ubiquitin system-mediated modulation of host-pathogen interplay, with a specific focus on host innate immune defenses and bacterial pathogen immune evasion.

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Lipopolysaccharide Primes the NALP3 Inflammasome by Inhibiting Its Ubiquitination and Degradation Mediated by the SCFFBXL2 E3 Ligase

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Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

NLRP3, un inflammasome sous contrôle

The ubiquitin system: a critical regulator of innate immunity and pathogen–host interactions

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