Lung microvascular permeability and neutrophil recruitment are differently regulated by nitric oxide in a rat model of intestinal ischemia–reperfusion

Cavriani, Gabriela; Oliveira‐Filho, Ricardo Martins; Trezena, Aryene Góes; Silva, Zilma Lúcia da; Domingos, Helori Vanni; Arruda, M J C; Jancar, Sônia; Lima, Wothan Tavares de

doi:10.1016/j.ejphar.2004.04.048

Cited by 65 publications

(73 citation statements)

References 33 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Complement activation products and tissue injury result in the induction of a systemic inflammatory response with the release of cytokines and chemokines, the upregulation of adhesion molecules, and the activation of leukocytes. The activation of a systemic proinflammatory state results in remote organ damage to which the lung is particularly susceptible (9)(10)(11)(12).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Targeted complement inhibition by C3d recognition ameliorates tissue injury without apparent increase in susceptibility to infection

Atkinson

Song²,

Lü³

et al. 2005

Journal of Clinical Investigation

164

248

View full text Add to dashboard Cite

Previous studies indicate a pivotal role for complement in mediating both local and remote injury following ischemia and reperfusion of the intestine. Here, we report on the use of a mouse model of intestinal ischemia/ reperfusion injury to investigate the strategy of targeting complement inhibition to sites of complement activation by linking an iC3b/C3dg-binding fragment of mouse complement receptor 2 (CR2) to a mouse complement-inhibitory protein, Crry. We show that the novel CR2-Crry fusion protein targets sites of local and remote (lung) complement activation following intestinal ischemia and reperfusion injury and that CR2-Crry requires a 10-fold lower dose than its systemic counterpart, Crry-Ig, to provide equivalent protection from both local and remote injury. CR2-Crry has a significantly shorter serum half-life than Crry-Ig and, unlike Crry-Ig, had no significant effect on serum complement activity at minimum effective therapeutic doses. Furthermore, the minimum effective dose of Crry-Ig significantly enhanced susceptibility to infection in a mouse model of acute septic peritonitis, whereas the effect of CR2-Crry on susceptibility to infection was indistinguishable from that of PBS control. Thus, compared with systemic inhibition, CR2-mediated targeting of a complement inhibitor of activation improved bioavailability, significantly enhanced efficacy, and maintained host resistance to infection. IntroductionIntestinal ischemia/reperfusion injury (IRI) is a major complication associated with abdominal surgery, cardiopulmonary bypass, ruptured abdominal aneurysm, and cardiac arrest (1-5). Reduction of abdominal blood flow as a result of hemorrhagic shock also causes intestinal IRI, which commonly leads to bacterial translocation and sepsis. Intestinal IRI causes gut dysfunction that is characterized by impaired gut motility, increased intestinal permeability, and mucosal wall injury, all of which are thought to be mediated at least in part by complement activation and the infiltration of neutrophils (6-8). Complement activation products and tissue injury result in the induction of a systemic inflammatory response with the release of cytokines and chemokines, the upregulation of adhesion molecules, and the activation of leukocytes. The activation of a systemic proinflammatory state results in remote organ damage to which the lung is particularly susceptible (9-12).Many studies have utilized rodent models of intestinal IRI to investigate the underlying pathophysiological mechanisms of IRI and to test potential therapeutic strategies. The pathogenesis of IRI is complex, but a series of elegant studies have shown that preexisting clonally specific IgM antibodies bind to neoantigens exposed by the ischemic insult and, following reperfusion, activate

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Targeted complement inhibition by C3d recognition ameliorates tissue injury without apparent increase in susceptibility to infection

Atkinson

Song²,

Lü³

et al. 2005

Journal of Clinical Investigation

164

248

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…O NO é o principal fator de relaxamento derivado do endotélio em condições fisiológicas (Mombouli;Vanhoutte, 1999;Vanhoutte, 1996) e é um potencial sinalizador na iIR que liga as alterações locais às alterações sistêmicas (Cavriani et al, 2004;Ward et al, 2000;Yasmin et al, 1997). Assim, investigou-se no presente estudo se existia participação do NO nas alterações da reatividade vascular observadas na artéria pulmonar dos animais submetidos a iIR.…”

Section: Discussionunclassified

“…Acredita-se que a perda do balanço entre as atividades das sintases de NO constitutiva (cNOS) e induzível (iNOS) pode ser uma das causas dos prejuízos ocasionados pela iIR (Cavriani et al, 2004;Ward et al, 2000;Yasmin et al, 1997), tendo sido sugerido que ao longo da reperfusão ocorre queda da produção de NO proveniente da cNOS, o que acarreta na resposta inflamatória sistêmica (Ward et al, 2000). Assim, parece razoável sugerir que uma queda de NO poderia favorecer a ativação de NF-kB e assim aumentar a expressão gênica da iNOS.…”

Section: Discussionunclassified

Estudo da reatividade vascular em ratos submetidos à isquemia e reperfusão instestinal: mecanismos envolvidos e papel protetor da sinvastatina.

Peres¹

View full text Add to dashboard Cite

“…Além disso, estudos no nosso laboratório revelaram que o bloqueio das isoformas da NOs acarreta aumento de IL-6 na linfa durante o período de isquemia . Vale lembrar que neste modelo o NO exerce importante papel na homeostasia e sobrevivência dos animais (CAVRIANI et al, 2004). Portanto, os altos níveis de IL-6 encontrados no explante pulmonar após a I/R intestinal podem modular a resposta inflamatória observada após 120 h do início da reperfusão.…”

Section: Discussionunclassified

“…Neste mesmo modelo mostramos ainda que o bloqueio da geração de NO, eleva os níveis linfáticos de IL-6 e que esta citocina reduz a expressão de PECAM-1 no pulmão . É interessante notar que em estudos anteriores mostramos que o bloqueio da geração de NO exacerba as lesões pulmonares causadas pelas I/R intestinal (CAVRIANI et al, 2004 …”

Section: Sistemas Gastrintestinal Linfático E Modulação Da Sdraunclassified

Perfil temporal da inflamação pulmonar induzida pela isquemia/reperfusão intestinal em ratos. Estudo do papel do sistema linfático.

Vitoretti¹

View full text Add to dashboard Cite

AgradecimentosEstudos clínicos e experimentais relatam a que a isquemia e reperfusão (I/R) intestinal induz lesão pulmonar aguda (LPA), que em casos mais graves evolui para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A LPA se caracteriza pela liberação de um amplo espectro de mediadores inflamatórios, infiltração de neutrófilos e aumento de permeabilidade vascular. Sabe-se que mediadores inflamatórios gerados no local da I/R intestinal são transportados pelo sistema linfático mesentérico e, ao atingirem o pulmão, contribuem para a LPA. Por outro lado, dados sobre os efeitos tardios da I/R intestinal e do papel do sistema linfático na LPA ainda são fragmentados. No presente estudo ratos machos Wistar anestesiados foram submetidos a 45 min de isquemia intestinal pela obstrução da artéria mesentérica superior e a 24 h, 72 h ou 120 h de reperfusão. Estudos onde o ducto linfático torácico superior foi bloqueado antes da I/R intestinal também foram conduzidos. Decorrido o tempo desejado de reperfusão intestinal quantificamos a atividade de mieloperoxidase (MPO), o extravasamento do corante azul de Evans (AE), mediadores inflamatórios na linfa e em explante de pulmão. Foram também quantificadas a expressão de moléculas de adesão e o efeito do tratamento dos animais com antibiótico de amplo espectro. A I/R intestinal causou aumento de atividade da MPO e de AE extravasado no pulmão 120 h após a reperfusão intestinal sendo que o bloqueio do fluxo linfático atenuou o AE extravasado. A linfa dos animais I/R intestinal revelou níveis elevados de IL-1, IL-6, VEGF e LTB 4 . No explante de pulmão detectamos aumento da concentração de VEGF e de IL-1e redução de IL-10 120 h após a reperfusão intestinal com o ducto linfático intacto ou bloqueado em relação aos outros períodos estudados. A I/R intestinal de 120 h aumentou o número de monócitos, de plaquetas circulantes e o hematócrito em relação aos demais períodos de reperfusão intestinal. Nossos dados também indicaram diminuição da expressão de vWf e aumento de integrina  1 , PECAM-1 e colágeno tipo I e IV no endotélio pulmonar dos animais 120 h após o início da reperfusão em relação aos demais períodos. O tratamento com antibiótico teve maior ou menor eficácia em reduzir a MPO e o AE extravasado no pulmão, 120h após a reperfusão, dependendo do período da isquemia ou da reperfusão em que o medicamento foi administrado. Concluindo, os dados apresentados indicam que o tempo de reperfusão intestinal medeia a inflamação pulmonar. Mediadores inflamatórios presentes na linfa e na circulação participam do desencadeamento/manutenção da inflamação pulmonar, alterando a integridade do endotélio pulmonar. É possível que a regulação do controle endógeno da inflamação seja alterada de maneira que uma infecção bacteriana possa contribuir para a inflamação pulmonar observada após 120 h de reperfusão intestinal. Experimental and clinical studies have reported that intestinal ischemia/reperfusion (I/R) induces acute lung inflammation (ALI), which can lead, in severe cases, to acute ...

show abstract

Lung microvascular permeability and neutrophil recruitment are differently regulated by nitric oxide in a rat model of intestinal ischemia–reperfusion

Cited by 65 publications

References 33 publications

Targeted complement inhibition by C3d recognition ameliorates tissue injury without apparent increase in susceptibility to infection

Targeted complement inhibition by C3d recognition ameliorates tissue injury without apparent increase in susceptibility to infection

Estudo da reatividade vascular em ratos submetidos à isquemia e reperfusão instestinal: mecanismos envolvidos e papel protetor da sinvastatina.

Perfil temporal da inflamação pulmonar induzida pela isquemia/reperfusão intestinal em ratos. Estudo do papel do sistema linfático.

Contact Info

Product

Resources

About