MAOB : un gène modificateur dans la phénylcétonurie ?

Abstract

La phénylcétonurie est une maladie très fréquente (incidence d'environ 1/15000 en population générale) qui fait l'objet d'un dépistage systématique. Transmise sur le mode autosomique récessif, cette affection est due au déficit partiel ou total en phénylalanine hydroxylase, enzyme permettant la transformation de la phénylalanine en tyrosine [1]. Il en résulte une accumulation de phénylalanine dans l'organisme, les concentrations plasmatiques pouvant être 20 à 30 fois plus élevées que la normale. Les études réalisées sur les quotients intellectuels des enfants phénylcétonuriques montrent que les enfants traités dans le premier mois de vie et de façon stricte jusqu'à l'âge de 5 ans ont des performances semblables à celles d'enfants de la population générale, mais infé-rieures d'environ 8 points à celles de leurs germains non atteints [2,3]. Donc, malgré l'instauration du traitement, certains troubles persistent, reflétant une toxicité cérébrale précoce. Cette toxicité a été attribuée à l'excès de phénylalanine dans le système nerveux central, qui inhiberait la synthèse de la myéline et retentirait sur le fonctionnement des neuromédiateurs dont la densité des récep-teurs serait diminuée [4]. Le tableau clinique de la phénylcétonurie présente une variabilité notable selon les individus. Ainsi, certains patients présentent des symptômes tels qu'une hyperactivité, un manque de concentration, une irritabilité ou une anxiété, symptômes dont l'intensité varie en fonction des taux de phénylalanine. Pour un même taux, les enfants peuvent présenter des tableaux cliniques diffé-rents, et la tolérance à des taux élevés peut varier d'un patient à un autre. De même, une diminution du taux de phénylalanine consécutive à un régime appauvri entraîne une amélioration des symptômes chez certains patients, mais pas chez d'autres. Enfin, deux enfants d'une même famille, porteurs de la même mutation, peuvent présenter des tableaux cliniques et cognitifs très différents [5,6]. Cette variabilité clinique suggère l'existence de méca-nismes modificateurs. Un tel mécanisme pourrait-il impliquer un métabolite de la phénylalanine? L'hypothèse présentée ici suggère que la monoamine oxydase de type B (MAOB), enzyme dégradant la phényléthyla-mine -un métabolite de la phénylalanine -pourrait être impliquée dans la genèse des troubles neurologiques précoces et dans la variabilité phénotypique des patients phénylcétonuriques. MEDECINE/SCIENCES 2004 ; 20 : 929-32 > La phénylcétonurie est une maladie métabo-lique héréditaire très fréquente, transmise sur le mode autosomique récessif. Elle est due à un déficit partiel ou total en phénylalanine hydroxylase (PAH), enzyme permettant la transformation de la phénylalanine en tyrosine. L'excès de phé-nylalanine est toxique pour le système nerveux central. Le traitement consiste en un régime pauvre en phénylalanine instauré dès le dépis-tage de la maladie. En l'absence de traitement, ou si celui-ci est instauré tardivement, des troubles neurologiques et comportementaux, ainsi qu'un retard mental, sont fré...