Maternal Connective Tissue Disease and Congenital Heart Block

Litsey, Stephen E; Noonan, Jacqueline A.; O’Connor, William N.; Cottrill, Carol M.; Mitchell, Bonnie

doi:10.1056/nejm198501103120206

Cited by 285 publications

(100 citation statements)

References 13 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…This novel finding is of clinical importance because it is only recently that clinicians caring for infants with CHB have begun focusing their attention on sinus bradycardia in addition to AV node conduction abnormalities. Indeed, human fetal autopsies 14,15 showed calcification of the SA node, further suggesting that the SA node may be affected. Because circulating maternal autoantibodies are directed against intracellular autoantigens, hypotheses have been proposed that intracellular SSA/Ro and SSA/La proteins are being trafficked to the cell surface during development by the induction of stress proteins, hormonal influences, viral infection, or apoptosis.…”

Section: Bradycardia and Sa Node Involvementmentioning

confidence: 99%

Functional Basis of Sinus Bradycardia in Congenital Heart Block

Yue

et al. 2004

Circulation Research

View full text Add to dashboard Cite

Abstract-Congenital heart block (CHB) is a conduction abnormality characterized by complete atrioventricular (AV) block. CHB affects fetuses and/or newborn of mothers with autoantibodies reactive with ribonucleoproteins 48-kDa SSB/La, 52-kDa SSA/Ro, and 60-kDa SSA/Ro. We recently established animal models of CHB and reported, for the first time, significant sinus bradycardia preceding AV block. This unexpected observation implies that the spectrum of conduction abnormalities extends beyond the AV node to also affect the SA node. To test this hypothesis, we investigated the functional basis of this sinus bradycardia by characterizing the effects of antibodies from mothers with CHB children (positive IgG) on ionic currents that are known to significantly contribute to spontaneous pacing in SA node cells. We recorded L-(I Ca.L ) and T-(I Ca.T ) type Ca 2ϩ , delayed rectifier K ϩ (I K ), hyperpolarization-activated (I f ) currents, and action potentials (APs) from young rabbit SA node cells. We demonstrated that positive IgG significantly inhibited both I Ca.T and I Ca.L and induced sinus bradycardia but did not affect I f and I K . Normal IgG from mothers with healthy children did not affect all the currents studied and APs. These results establish that IgG from mothers with CHB children causes substantial inhibition of I Ca.T and I Ca.L , two important pacemaker currents in rabbit SA node cells and point to both I Ca.T and I Ca.L as major players in the ionic mechanism by which maternal antibodies induce sinus bradycardia in CHB. These novel findings have important clinical significance and suggest that sinus bradycardia may be a potential marker in the detection and prevention of CHB. The full text of this article is available online at http://circres.ahajournals.org. Key Words: L-type calcium current Ⅲ T-type calcium current Ⅲ antibodies Ⅲ congenital heart block C ongenital heart block (CHB), detected at or before birth in a structurally normal heart, is strongly associated with autoantibodies reactive with the intracellular soluble ribonucleoproteins 48-kDa SSB/La, 52-kDa SSA/Ro, and 60-kDa SSA/Ro. 1 CHB is presumed to be due to the transplacental passage of these IgG autoantibodies from the mother into the fetal circulation. 2 In addition to various degree of atrioventricular (AV) block, other neonatal abnormalities affecting the skin, liver, and blood elements are also associated with anti-SSA/Ro and -SSB/La antibodies in the maternal and fetal circulation and are grouped under the heading of neonatal lupus syndromes. 3 To date, complete AV block is irreversible, although varying degrees of block have been noted, and second degree block has on rare occasion reverted to normal sinus rhythm. 4 We have recently reported that perfusion of Langendorff perfused rabbit hearts with IgG from mothers with CHB children (positive IgG) caused sinus bradycardia preceding AV block using surface ECG and optical action potentials. 5

show abstract

Section: Bradycardia and Sa Node Involvementmentioning

confidence: 99%

Functional Basis of Sinus Bradycardia in Congenital Heart Block

Yue

et al. 2004

Circulation Research

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…В 1981 г. одновременно несколько групп ученых обнаружили у пораженных младенцев и их матерей антитела к растворимым антигенам тканевых рибонуклео-протеинов, названных Ro/SSA-и La/SSB-антителами, реже -к U1 RNP-антигену, причем у детей титры антител были эк-вивалентными или несколько меньшими, чем у их матерей [5,6]. Повторное исследование сывороток детей через 6 мес показало отсутствие или значительное снижение титров ан-тител к Ro/SSA-и La/SSB-антигенам, подтверждая тем са-мым их пассивный трансплацентарный перенос.Дальнейшие исследования продемонстрировали почти универсальную ассоциацию НВ с одним или обоими из этих аутоантител [5,7,8]. Приблизительно в 50% случаев НВ Ro/SSA-и La/SSB-антитела присутствуют одновременно.…”

unclassified

“…Дальнейшие исследования продемонстрировали почти универсальную ассоциацию НВ с одним или обоими из этих аутоантител [5,7,8]. Приблизительно в 50% случаев НВ Ro/SSA-и La/SSB-антитела присутствуют одновременно.…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Neonatal lupus

Кошелева¹,

Alekberova²

2015

RJTAO

View full text Add to dashboard Cite

Неонатальная волчанка (НВ) -симтомокомплекс, ди-агностируемый у новорожденных, матери которых часто страдают аутоиммунными ревматическими заболеваниями (РЗ), и проявляющийся двумя основными признаками: по-ражением кожи и сердца.В последнее десятилетие интерес к НВ существенно возрос в связи с улучшением прогноза ряда РЗ [1] и расши-рением возможности планирования беременности у паци-енток с этими болезнями, что определяет необходимость рассмотрения двух аспектов проблемы: степени влияния болезни матери на развитие плода и риска передачи заболе-вания ребенку.Из истории вопроса. НВ как самостоятельная нозологиче-ская единица впервые была описана в 1954 г. C.H. Мс Cuistion и E.P. Schock [2], наблюдавшими своеобразный кожный синдром у новорожденных, у матерей которых была систем-ная красная волчанка (СКВ).Последующее изучение НВ установило и другой харак-терный ее симптом -поражение сердца, преимущественно проявляющееся его врожденной блокадой (ВБС). ВБС опи-сывалась и ранее: так, в 1901 г. L. Morquio представил одно из первых сообщений о ВБС, проявлявшейся слабым пуль-сом, пароксизмами синкопальных состояний и внезапной смертью детей. Он же первым описал семью, в которой 5 из 8 детей имели данную патологию. Но лишь в 1966 г. D. Hull и соавт.[3] обратили внимание на связь ВБС плода с СКВ матери. Позднее было отмечено, что ВБС может быть у мла-денцев, рожденных пациентками не только с СКВ, но и с другими явными и субклиническими формами РЗ. В 1960 г. G. Wallgren и E. Agorio [4] впервые установили роль материнских иммунологических нарушений в разви-тии врожденной полной поперечной блокады (ВППБ) серд-ца, которую они наблюдали у трех младенцев от трех бере-менностей одной матери.Дальнейшее изучение пошло по пути определения се-рологических маркеров НВ и уточнения их патогенетиче-ской значимости. В 1981 г. одновременно несколько групп ученых обнаружили у пораженных младенцев и их матерей антитела к растворимым антигенам тканевых рибонуклео-протеинов, названных Ro/SSA-и La/SSB-антителами, реже -к U1 RNP-антигену, причем у детей титры антител были эк-вивалентными или несколько меньшими, чем у их матерей [5,6]. Повторное исследование сывороток детей через 6 мес показало отсутствие или значительное снижение титров ан-тител к Ro/SSA-и La/SSB-антигенам, подтверждая тем са-мым их пассивный трансплацентарный перенос.Дальнейшие исследования продемонстрировали почти универсальную ассоциацию НВ с одним или обоими из этих аутоантител [5,7,8]. Приблизительно в 50% случаев НВ Ro/SSA-и La/SSB-антитела присутствуют одновременно. Антитела к Ro-антигенам неоднородны и представлены по-липептидами с молекулярной массой 60 и 52 кДа, при этом патогенетический потенциал в основном связан с послед-ним антигеном [9].Таким образом, НВ является человеческой моделью пассивно приобретенного аутоиммунного заболевания. В его основе лежит трансплацентарный перенос в плодную циркуляцию материнских антител, которые обусловливают

show abstract

“…In the rheumatic mothers, production of Ro52 Abs has been repeatedly linked to MHC class II DRB1p03 alleles (6,7). During pregnancy, the maternal autoantibodies cross the placenta and bind cardiomyocytes in the fetal heart, in which the atrioventricular conduction system is disrupted by inflammation with subsequent fibrosis and calcification leading to a complete atrioventricular block (AVB) (8,9). Immunization of mice or rats with Ro52 or Ro52-derived peptides leads to AVB in the offspring, and these animal models have been used to define the nature and quality of the pathogenic autoantibodies that mediate heart block (10,11).…”

mentioning

confidence: 99%

Maternal MHC Regulates Generation of Pathogenic Antibodies and Fetal MHC-Encoded Genes Determine Susceptibility in Congenital Heart Block

Strandberg

Ambrosi

Jagodic

et al. 2010

The Journal of Immunology

View full text Add to dashboard Cite

Congenital heart block develops in fetuses of anti-Ro52 Ab-positive women. A recurrence rate of 20%, despite the persistence of maternal autoantibodies, indicates that there are additional, yet unidentified, factors critical for development of congenital heart block. In this study, we demonstrate that besides the maternal MHC controlling Ab specificity, fetal MHC-encoded genes influence fetal susceptibility to congenital heart block. Using MHC congenic rat strains, we show that heart block develops in rat pups of three strains carrying MHC haplotype RT1av1 (DA, PVG.AV1, and LEW.AV1) after maternal Ro52 immunization, but not in LEW rats (RT1l). Different anti-Ro52 Ab fine specificities were generated in RT1av1 versus RT1l animals. Maternal and fetal influence was determined in an F2 cross between LEW.AV1 and LEW strains, which revealed higher susceptibility in RT1l than RT1av1 pups once pathogenic Ro52 Abs were present. This was further confirmed in that RT1l pups more frequently developed heart block than RT1av1 pups after passive transfer of RT1av1 anti-Ro52 sera. Our findings show that generation of pathogenic Ro52 Abs is restricted by maternal MHC, whereas the fetal MHC locus regulates susceptibility and determines the fetal disease outcome in anti-Ro52–positive pregnancies.

show abstract

Maternal Connective Tissue Disease and Congenital Heart Block

Cited by 285 publications

References 13 publications

Functional Basis of Sinus Bradycardia in Congenital Heart Block

Functional Basis of Sinus Bradycardia in Congenital Heart Block

Neonatal lupus

Maternal MHC Regulates Generation of Pathogenic Antibodies and Fetal MHC-Encoded Genes Determine Susceptibility in Congenital Heart Block

Contact Info

Product

Resources

About