MDR Pumps as Crossroads of Resistance: Antibiotics and Bacteriophages

Abstract

At present, antibiotic resistance represents a global problem in modern medicine. In the near future, humanity may face a situation where medicine will be powerless against resistant bacteria and a post-antibiotic era will come. The development of new antibiotics is either very expensive or ineffective due to rapidly developing bacterial resistance. The need to develop alternative approaches to the treatment of bacterial infections, such as phage therapy, is beyond doubt. The cornerstone of bacterial defense against antibiotics are multidrug resistance (MDR) pumps, which are involved in antibiotic resistance, toxin export, biofilm, and persister cell formation. MDR pumps are the primary non-specific defense of bacteria against antibiotics, while drug target modification, drug inactivation, target switching, and target sequestration are the second, specific line of their defense. All bacteria have MDR pumps, and bacteriophages have evolved along with them and use the bacteria’s need for MDR pumps to bind and penetrate into bacterial cells. The study and understanding of the mechanisms of the pumps and their contribution to the overall resistance and to the sensitivity to bacteriophages will allow us to either seriously delay the onset of the post-antibiotic era or even prevent it altogether due to phage-antibiotic synergy.

Multidrug resistance pumps as a keystone of bacterial resistance

“…Эта помпа состоит из трех основных белков: канала наружной мембраны TolC, транспортера AcrB и соединяющего их адаптерного белка AcrA [29], а также одного небольшого мембранного белка AcrZ (YbhT), состоящего из 49 аминокислотных остатков, и, по-видимому, модулирующего работу белка AcrB в составе помпы AcrAB-TolC [30][31][32]. Интересно, что канал TolC играет ту же самую роль для еще 7 помп МЛУ семейств RND, ABC и MFS [15], а адаптерный белок AcrA -для еще одной помпы AcrAD-TolC [33]. Помпа AcrAB-TolC имеет довольно большую субстратную специфичность и откачивает субстраты из внутренней мембраны бактерии и периплазматического пространства [23,29,34].…”

“…Помпы МЛУ являются универсальным инструментом, защищающим саму бактериальную клетку и ее микроокружение от негативного воздействия ксенобиотиков, в том числе от множества самых разнообразных антибиотиков [15]. Более того, бактерии используют различные подходы для повышения ее эффективности.…”

“…При этом роль помп МЛУ в формировании биопленок довольно значительна. Это транспортировка компонентов внеклеточного матрикса за пределы клетки для формирования защиты, экспорт сигналов чувства кворума, предотвращение или способствование адгезии к другим клеткам и субстратам, а также защита от токсинов, антибиотиков и метаболитов, возникающих в результате совместного нахождения в ограниченном объеме биопленки [15].…”

Multidrug Resistance Pumps as a Keystone of Bacterial Resistance

“…The state of the biofilm allows the bacterial population to effectively resist antibiotics but, at the same time, makes it extremely vulnerable to viral infections caused by bacteriophages. At the same time, the role of nonspecific protection is played by MDR pumps, which determine the ability of individual cells to resist in the war of antibiotics lasting many millions of years [ 13 , 14 ]: apparently, since the emergence of the last common ancestor of all living beings (Last Universal Common Ancestor, LUCA) on Earth [ 15 ].…”

“…This pump consists of three main proteins: the outer membrane channel TolC, the AcrB transporter, and the AcrA adapter protein connecting them [ 29 ] as well as one small membrane AcrZ (YbhT) protein consisting of 49 amino acid residues and, apparently, modulating the work of the AcrB protein in the AcrAB-TolC pump [ 30 – 32 ]. Interestingly, the TolC channel plays the same role for another seven MDR pumps of the families RND, ABC, and MFS [ 15 ], while the AcrA adapter protein plays the same role for another AcrAD-TolC pump [ 33 ]. The AcrAB-TolC pump has rather high substrate specificity and pumps out substrates from the inner membrane of the bacterium and the periplasmatic space [ 23 , 29 , 34 ].…”