Melanocortin Receptor Accessory Protein 2-Induced Adrenocorticotropic Hormone Response of Human Melanocortin 4 Receptor

Abstract

Melanocortin 4 receptor (MC4R), a canonical melanocyte-stimulating hormone receptor, is the main responsible for monogenic obesity in humans. Previous studies in fish and avian species showed that MC4R becomes an ACTH receptor after interaction with the melanocortin receptor accessory protein 2 (MRAP2). We show that human MC4R behaves in a similar way through its interaction with MRAP2. This evolutionary conservation of MRAP2-induced ligand selectivity supports a physiological role for the interaction with MC4R. Both proteins are coexpressed in the same hypothalamic neurons, providing an anatomical substrate and molecular mechanism for the central therapeutic actions of ACTH in the treatment of infantile spasms. These neurons may link the effects of stress on the energy balance independently of glucocorticoid secretion. The complex MC4R-MRAP2 throws light on the action of ACTH and, by extension, on the relay of stress-related information to additional biological systems.

Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension

“…MC4R and mutant or wild-type MRAP2 were overexpressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells and the cyclic adenosine monophosphate (cAMP)dependent protein kinase (PKA) signaling was analyzed through luciferase reporter assays in response to α-melanocyte-stimulating hormone (αMSH; the canonical agonist of MC4R) and adrenocorticotropic hormone (ACTH; another MC4R agonist in the presence of MRAP2) (Extended data Fig. 1) [8][9][10] . When compared with wild-type MRAP2, we found that six MRAP2 variants (i.e., c.-3_7del, p.G31V, p.F62C, p.N77S, p.K102* and p.P195L) significantly decreased cAMP-PKA signaling downstream of MC4R in response to αMSH and ACTH (Extended data Fig.…”

Implicación de la MRAP2s en el sistema de melanocortinas de peces usando como modelos a la lubina europea y el pez cebra

“…Los resultados demostraron claramente que, aunque la co-expresión de receptores no tenía ningún efecto sobre la producción de AMPc estimulada por -MSH, la MRAP2a era capaz de trasformar al MC4R en un receptor de ACTH. Este resultado fue corroborado posteriormente en nuestro laboratorio analizando la conservación evolutiva de la interacción MC4R-MRAP2 (Soletto et al 2019). Sebag et al (2013), en un estudio paralelo en el pez cebra, mostró que la MRAP2a reducía la capacidad del MC4R para unir -MSH, sin cambiar la afinidad del receptor por la hormona.…”

“…Sin embargo, los resultados obtenidos en esta tesis, tras estimulación con ACTH, fueron posteriormente corroborados usando el MC4R de pollo (Zhang et al 2017) y de humanos (Soletto et al 2019).…”

“…Los resultados ofertan, por tanto, un mecanismo molecular para la acción central de la ACTH que puede ayudar al entendimiento de esta patología neuronal y al desarrollo de nuevos fármacos que minimicen los efectos secundarios. Experimentos recientes del grupo de investigación han demostrado que la interacción entre el MC4R y la proteína accesoria de humanos también dotan de sensibilidad a la ACTH, demostrando la conservación evolutiva del mecanismo y apoyando sólidamente una función fisiológica de la cual deriva su conservación (Soletto et al 2019).…”

“…Es decir, aquellos tejidos que coexpresen MC4R y MRAP2 serán susceptibles de responder a la ACTH, una hormona que se secreta tras situaciones de estrés. Utilizando la disponibilidad de datos de expresión génica en humanos, se ha comprobado que ambas proteínas se expresan significativamente en el bazo sugiriendo un rol de la ACTH en la función inmune y/o hematopoyética (Soletto et al 2019).…”