Méthodologie des essais cliniques de petits effectifs

Abstract

RésuméLes essais cliniques de petits effectifs sont les essais dont le nombre de patients ne permet pas de répondre de manière correcte à l'objectif d'une étude avec les règles méthodologiques communément appliquées. Cette situation est fréquente dans le cas de maladies rares, en pédiatrie, dans certaines pathologies cancérologiques ou lorsque l'on souhaite limiter le nombre de patients exposés au traitement. Après avoir identifié les principaux problèmes méthodologiques, sont abordées les méthodes classiques (essai contrôlé, randomisé et réalisé en double insu sur deux groupes parallèles, essai croisé, plan factoriel, essai réalisé avec plusieurs mesures répétées dans le temps, plan additionnel, plan de retrait aléatoire ou plan d'échappement précoce) et les méthodes moins usuelles (approches séquentielles, méta-analyses, méthode « N of 1 » et autres méthodes d'aide à la décision ou de modélisation). Des recommandations sont ensuite proposées pour s'assurer que les résultats obtenus ne sont pas le fait du hasard et augmenter le niveau de preuve. Mots clés : essais de petits effectifs, méthodes statistiques, niveau de preuve Les essais cliniques de petits effectifs sont des essais menés et analysés avec un nombre de patients inférieur à celui que l'application des règles méthodologiques les plus communes ferait considérer comme nécessaire pour répondre à l'objectif de l'étude. La présente réflexion ne concerne donc pas les essais classiques de phases I et II, où le nombre de patients à inclure, même s'il est quantitativement faible, est méthodologiquement adapté à l'objectif de l'étude. Elle concerne tous les essais visant à établir la preuve de l'existence d'un effet donné, que ce soit en termes d'efficacité ou de tolérance. PHARMACOLOGIE CLINIQUECette situation se rencontre fréquemment dans le champ des maladies rares, en pédiatrie ou en cancérologie, dès lors que des contraintes externes de disponibilité de patients ne permettent pas le recrutement d'un nombre de patients permettant de satisfaire à des critères de puissance classiques. C'est également le cas lorsque l'on souhaite limiter le nombre de patients exposés aux modalités thérapeutiques étudiées, soit en raison de contraintes de protection particulière des personnes (enfants, femmes enceintes), soit du fait de la toxicité du produit (cancérologie) ou de son inefficacité (placebo, faibles doses). La réflexion métho-dologique concernant les études de « preuve de concept », dont les résultats conduisent à la décision de poursuivre ou non le développement d'une molécule, quoique fondée sur un contexte différent, peut se rattacher au présent domaine.La question essentielle autour de ces essais de petits effectifs est le niveau de preuve apporté par les résultats de telles études, qui renvoie à la question de la pertinence de l'utilisation de méthodes non standards.En effet, réaliser, par nécessité, un essai avec de petits effectifs expose à plusieurs ordres de difficultés, certaines n'étant pas spécifiques mais accrues par le nombre réduit des patients :1...

Recommendations and evidence for reporting items in pediatric clinical trial protocols and reports: two systematic reviews

“…The over-arching theme was the consideration of pediatric age during the design, conduct and reporting of pediatric relevant trials. The age(s) of the participating children affects all aspects of a trial, including choice of intervention and comparator, selection and measurement of relevant and valid outcomes, expected treatment effect, differences in risk/benefit profile, effects on growth and development and disease processes [ 21 , 34 , 48 , 50 – 65 ]. Therefore, the detailed reporting of the age distribution of children in a trial is essential for the assessment of the appropriateness of age groups selected, the interventions, and outcomes, and the potential effects on growth and development.…”

“…Valid patient reported outcomes for adults may not be valid for young children [ 102 – 104 , 112 ], proxy reports may differ from child experience [ 102 , 112 – 116 ], symptoms in children may differ from those in adults, and what is considered healthy may differ between adults and children [ 21 , 61 , 106 , 107 , 117 – 122 ]. Also, due to these changes in outcomes measurement, validity of outcomes, and adverse impacts of treatment on the developmental trajectory of pediatric participants over time, the reporting of long-term monitoring of outcomes was also recommended [ 29 , 34 , 50 , 123 – 131 ]. Research ethics .…”

“…Children may experience different harms from treatment than adults [ 33 , 120 , 147 ], which may not be realized until years after the trial [ 32 , 61 , 66 , 72 , 74 , 78 , 88 , 96 , 118 , 125 , 126 , 132 , 134 , 135 , 148 – 153 ]. The onset of potential harms after the conclusion of the trial, possible changes in the trial’s results due to the biological development of the participant, potential emergence of rare events later in the life of a child, and the increased ability of a child to better describe the harm due to their cognitive maturation requires that study researchers report long-term outcome monitoring procedures and how long-term safety of participants will be addressed [ 29 , 34 , 50 , 123 – 131 ]. The assent of a child, when possible, is another ethical requirement for participation in pediatric trials.…”

Effets de la dose de gonadotrophines sur l’œstrus et la production d’embryons chez les brebis Hamra et Ouled Djellal

“…Le choix de ce protocole sous forme d'étude croisée a révélé l'effet du traitement pFSH et de la race et ainsi d'accroître le potentiel de notre étude. En effet, ce type de méthode où chaque brebis est son propre témoin permet de réduire le nombre de sujets nécessaires (essais de petits effectifs), d'améliorer la fiabilité des résultats et est particulièrement indiqué si la variabilité de la réponse interindividuelle est importante (Vray et al, 2004).…”

Évaluation et validation des tests diagnostiques dans le cadre du ciblage thérapeutique

“…[18] Les efforts de développement du théranostic devraient pouvoir être valorisés en cas d'efficacité accrue ou de meilleure tolérance sur une population ciblée (par ex., via l'Amélioration du Service Médical Rendu).…”