miR‐155 as a multiple sclerosis–relevant regulator of myeloid cell polarization

Moore, Craig S.; Rao, Vijayaraghava T.S.; Durafourt, Bryce A.; Bedell, Barry J.; Ludwin, Samuel K.; Bar‐Or, Amit; Antel, Jack P.

doi:10.1002/ana.23967

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“…In the brains of MS patients, microRNA expression is significantly altered and has been suggested to significantly influence inflammation and repair capacity 35, 36. In astrocytes, both miR‐155 and miR‐146a are significantly upregulated in active MS lesions; laser‐captured astrocytes from MS lesions express miR‐155 in situ 35.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Additionally, the validated miR‐155 target SOCS138 is a potent regulator of astrocyte cytokine/chemokine secretion,39 suggesting that a miR‐155/SOCS1 axis could mediate the anti‐inflammatory effects of DMF. miR‐146a is an inflammation resolving microRNA whose expression is upregulated in CNS lesions and peripheral immune cells of MS patients 35, 36. As such, the reduced expression of miR‐146a in fumarate‐treated astrocytes suggests an MS‐relevant resolution of inflammation.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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Effects of fumarates on inflammatory human astrocyte responses and oligodendrocyte differentiation

Galloway

Williams

Moore

2017

Ann Clin Transl Neurol

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ObjectiveDimethyl fumarate (DMF) is a fumaric acid ester approved for the treatment of relapsing‐remitting multiple sclerosis (RRMS). In both the brain and periphery, DMF and its metabolite monomethyl fumarate (MMF) exert anti‐inflammatory and antioxidant effects. Our aim was to compare the effects of DMF and MMF on inflammatory and antioxidant pathways within astrocytes, a critical supporting glial cell in the central nervous system (CNS). Direct effects of fumarates on neural progenitor cell (NPC) differentiation toward the oligodendrocyte lineage were also assessed.MethodsPrimary astrocyte cultures were derived from both murine and human brains. Following pretreatment with MMF, DMF, or vehicle, astrocytes were stimulated with IL‐1β for 24 h; gene and microRNA expression were measured by qPCR. Cytokine production and reactive oxygen species (ROS) generation were also measured. NPCs were differentiated into the oligodendrocyte lineage in the presence of fumarates and immunostained using early oligodendrocyte markers.ResultsIn both murine and human astrocytes, DMF, but not MMF, significantly reduced secretion of IL‐6, CXCL10, and CCL2; neither fumarate promoted a robust increase in antioxidant gene expression, although both MMF and DMF prevented intracellular ROS production. Pretreatment with fumarates reduced microRNAs ‐146a and ‐155 upon stimulation. In NPC cultures, DMF increased the number of O4+ and NG2+ cells.InterpretationThese results suggest that DMF, and to a lesser extent MMF, mediates the anti‐inflammatory effects within astrocytes. This is supported by recent observations that in the inflamed CNS, DMF may be the active compound mediating the anti‐inflammatory effects independent from altered antioxidant gene expression.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Effects of fumarates on inflammatory human astrocyte responses and oligodendrocyte differentiation

Galloway

Williams

Moore

2017

Ann Clin Transl Neurol

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“…54 They suggested that these upregulated miRNAs in MS lesions suppress CD47 expression, which leads to enhanced phagocytosis of myelin by microglia/macrophages. 54 Abnormal upregulation of miR-155 in MS microglia was also reported by Moore et al 61 Because miRNA profiles differ substantially between cell populations, miRNA profiling in purified immune cell populations, rather than in total PBMC, is preferred in studies aiming to understand the biological significance of altered miRNA expression in MS (Table 3). 42 58 In particular, they emphasized that elevated expression of miR-92a-1* was seen only in RRMS patients, and the expression level correlated with disability and disease duration in these patients.…”

Section: Mirna In Msmentioning

confidence: 82%

Epigenetics in multiple sclerosis

Miyazaki

Niino

2015

Clinical & Exp Neuroim

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The development of multiple sclerosis (MS) is based on complex interactions between genetic and environmental factors. Epigenetic regulation is a biological phenomenon defined as the modification of gene expression without alteration of the DNA sequence, and is currently thought to underlie the interactions between the genetic and environmental risks of MS. The molecular mechanisms of epigenetics include DNA methylation, histone modification, and microRNAs. Observational data obtained from epidemiological studies of MS, such as the parent-of-origin effect and the longitudinal increase in female patients, suggest that epigenetic mechanisms are involved in MS development, although the molecular basis remains unclear. Interestingly, environmental factors related to the development of MS, such as Epstein-Barr virus, smoking, and vitamin D, have been shown to regulate gene expression through epigenetic mechanisms in some experimental settings. One study showed no reproducible differences among DNA methylation profiles in peripheral blood CD4 + T cells between three monozygotic twin pairs discordant for MS. However, several studies have shown that dysregulated DNA methylation of genes is related to abnormal immune reactions and post-translational modifications of myelin proteins in MS brain samples. In addition, abnormal microRNA profiles have been reported in brain tissues and peripheral blood immune cells obtained from MS patients. In this article, we will review the studies on the epigenetics of MS and discuss the perspectives for future research.

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“…L'utilisation de ces biopuces appliquée à différents tissus provenant de patients atteints de SEP a ainsi mis en évidence une altération de l'expression de nombreux miARN au cours de la maladie. La détection des miARN a été réalisée à partir de tissus (sang total [13,14], tissu nerveux [15,16], hippocampe [17]), de cellules (cellules mononucléées du sang [18][19][20], lymphocytes B [21][22][23] et T [11,20,[23][24][25][26], monocytes [27], microglie [27], cellules endothéliales [28,29]) ou de fluides extracellulaires (sérum/plasma [12,18,[30][31][32][33], LCR [34]). Nous répertorions de manière systématique dans cette revue, l'ensemble des données issues de la littérature concernant les miARN SYNTHÈSE REVUES miR-155 -/- [37]) sont résistantes à l'induction d'une EAE.…”

Section: Dérégulation Des Miarn Chez Les Patients Atteints De Sepunclassified

“…Cependant, le passage des vésicules issues de cellules immunitaires au travers de la barrière hémato-encé-phalique et leur capture par des cellules du SNC reste à démontrer. Il est également important de définir l'origine de la dérégulation de miR-155 et de comprendre comment elle s'étend à d'autres compartiments (sérum [12], cellules endothéliales [29], monocytes [27], microglie [27], tissu nerveux lésé [15]). …”

Section: Conclusion Et Perspectivesunclassified

Les microARN

Jagot

Davoust

2017

Med Sci (Paris)

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> La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire et démyélinisante dont l'étiologie reste mal connue. L'étude des microARN (miARN) apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la SEP. Une signature miARN spéci-fique est observée tant au niveau cellulaire que dans les compartiments extracellulaires, chez les patients atteints de SEP, et dans le modèle de SEP développé chez l'animal, l'encéphalomyé-lite auto-immune expérimentale (EAE). Dans ce modèle, une association étroite a pu être mise en évidence entre la dérégulation des miARN et une modulation de la réponse immunitaire à l'origine d'un phénotype neuro-inflammatoire. La détec-tion quantitative des miARN circulants a-t-elle une valeur diagnostique ? Les miARN serontils les nouveaux biomarqueurs de la maladie ? C'est à ces questions que cette revue tente de répondre. < rait l'inflammation. De nombreuses études suggèrent en effet que la maturation et la fonction des lymphocytes Treg périphériques sont diminuées au cours de la SEP [2]. Il est probable que les lymphocytes B jouent également un rôle important dans la SEP, comme en témoigne la présence de bandes oligoclonales d'anticorps dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) détectées par iso-électrofocalisation 1 chez plus de 95 % des patients atteints de SEP [3]. Les lymphocytes B infiltrent le SNC dès l'apparition d'un syndrome cliniquement isolé (symptômes présentés par les patients ayant leur première poussée inflammatoire de type SEP -myélite, névrite optique, etc.-, que celle-ci donne lieu à un diagnostic SEP -nécessitant une deuxième poussée de même type -ou non) [3]. Les cellules résidentes du SNC, dont les cellules microgliales (les macrophages résidents du SNC), participent également aux processus inflammatoires en lien avec la progression des lésions du tissu nerveux. Du point de vue clinique, la SEP est associée à des perturbations motrices, sensitives et cognitives qui aboutissent à un handicap plus ou moins sévère selon les profils évolutifs. Classiquement, on distingue deux formes de la maladie : celle où alternent des périodes de rechutes et de rémissions (forme rémittente ou RRMS pour relapsing remitting multiple sclerosis) et celle dite progressive (PPMS pour primary progressive multiple sclerosis), qui suit parfois une forme rémittente (SPMS pour secondary progressive multiple sclerosis), et au cours de laquelle les patients acquièrent progressivement un handicap irréversible sans phase de rémission. Malgré des différences phénoty-piques cliniques, la période qui s'écoule avant l'atteinte de certains niveaux d'incapacité et l'âge auquel ces niveaux sont atteints, sont similaires pour les patients présentant une PPMS ou une SPMS. En 1 La présence d'immunoglobulines d'isotype G (IgG) dans le LCR, due à un excès de production d'IgG dans le système nerveux central, peut être révélée par la technique d'iso-électrofocalisation.

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miR‐155 as a multiple sclerosis–relevant regulator of myeloid cell polarization

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Effects of fumarates on inflammatory human astrocyte responses and oligodendrocyte differentiation

Effects of fumarates on inflammatory human astrocyte responses and oligodendrocyte differentiation

Epigenetics in multiple sclerosis

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